تمت إزالة عنق الزجاجة في اكتشاف الأدوية بطريقة جديدة

طور باحثون من جامعة سان دييغو طريقة لتقليل الوقت اللازم لتحديد بنية البروتينات التي يتم الحصول عليها من المركبات الطبيعية من فترة ستة أشهر إلى سنة إلى فترة يوم واحد فقط

يعد تحديد البنية الدقيقة لمركب طبيعي غير معروف خطوة بطيئة ومكلفة في فحص وتطوير أدوية جديدة - ومع ذلك، سيتم إزالة هذا القيد في المستقبل القريب بفضل مجموعة جديدة من الأساليب التجريبية والحسابية التي تم تطويرها في جامعة سان دييغو في كاليفورنيا وعرضت في مؤتمر RECOMB 2008 في سنغافورة.

طور باحثون من جامعة سان دييغو طريقة لتقليل الوقت اللازم لتحديد بنية البروتينات التي يتم الحصول عليها من المركبات الطبيعية من فترة ستة أشهر إلى سنة إلى فترة يوم واحد فقط. يمكن أن يساعد هذا التقدم الكبير الباحثين في مجال اكتشاف الأدوية - الذين يحتاجون إلى أكبر قدر ممكن من المعلومات وبأسرع وقت ممكن فيما يتعلق بالمركبات الطبيعية ذات الخصائص الطبية المهمة مثل النشاط ضد البكتيريا والفيروسات والطفيليات الأخرى التي يتم اختبارها بواسطتها.

وفقًا للباحثين، يعد تحديد التركيب الجزيئي لعائلة من المركبات الطبيعية تسمى "البروتينات غير الريبوسومية" (الببتيدات غير الريبوسومية، NRPs) أمرًا معقدًا ومكلفًا ويستغرق وقتًا طويلاً، والتي يتم اختبارها بشكل مكثف لاكتشاف خصائصها الطبية. ومن أجل المساعدة في حل هذه المشكلة، طور الباحثون طريقة سريعة وتلقائية ورخيصة لتحديد بنية هذه البروتينات من خلال تعاون مبتكر بين خبراء التحليل الطيفي الشامل من كلية الصيدلة وخبراء المعلوماتية الحيوية وعلوم الكمبيوتر من كلية الهندسة.

إذا وصفنا بنية هذه البروتينات على أنها سلسلة حلقية من الخرز، فإن الطريقة الجديدة يمكنها فك الكتلة الدقيقة لكل من الخرزات المنفصلة بناءً على التحليل الطيفي الكتلي وتحديد ترتيب الخرزات داخل السلسلة - وهما قطعتان مهمتان من الخرز. معلومات لفك بنية المركب ونشاطه الطبي. بالإضافة إلى اكتشاف أدوية جديدة ودراسة المركبات الطبيعية، يدعي المؤلفون أن أبحاثهم يمكن أن تساعد أيضًا في جهود مهندسي التكنولوجيا الحيوية لإعادة برمجة تسلسلات الإشريكية القولونية من أجل تحويلها إلى مجموعة من البروتينات من النوع المذكور أعلاه. والآن أصبح لدى الباحثين طريقة سريعة لتوصيف البروتينات من هذا النوع. تعتبر مثل هذه البروتينات، مثل البنسلين والمركبات الطبيعية الأخرى، قمة النجاح في صناعة الأدوية، حيث يقول الباحثون إن تسعة من العشرين دواء الأكثر مبيعًا اليوم تم إنتاجها من مركبات طبيعية.

وقد تطورت البروتينات من هذا النوع على مدى ملايين السنين، وعادة ما تستخدم كعوامل دفاع كيميائي واتصالات داخلية في الكائنات الحية المختلفة، والتي يتم إنتاجها داخلها، كما يوضح أحد الباحثين. إن صعوبة تحديد بنية هذه البروتينات أمر سيء السمعة وذلك لأن طرق تركيب البروتين المعتادة لا تعمل في الحالة المذكورة أعلاه. هيكلها الحلقي، ووجود أحماض أمينية غير عادية (غير موجودة في قواعد البيانات الشائعة) ونقص المعلومات الهيكلية الموجودة مباشرة في الحمض النووي الجينومي (بسبب الطبيعة غير الريبوسومية للبروتينات)، كلها تشكل معًا صعوبات فريدة. وحتى اليوم، كان على الباحثين الاعتماد على طرق بطيئة ويدوية ومكلفة وغير موثوقة لفك بنية هذه البروتينات. يقول أحد الباحثين: "يزيل هذا العمل عنق الزجاجة المثير للقلق بشكل خاص في مجال اكتشاف الأدوية لهذا النوع من المواد الطبية". "لقد أظهرنا طريقة سريعة لتوصيف البروتينات غير الريبوسومية. وخطوتنا التالية هي تكرار هذه النتائج في اكتشاف بروتينات جديدة ذات أهمية طبية."

أظهر الباحثون أن هذه البروتينات الحلقية يمكن أن تتكشف إلى سلاسل مفتوحة ومن ثم تنقسم سلاسل الببتيد الناتجة إلى وحدات فرعية أصغر فأصغر من الحلقة الأصلية باستخدام خطوات متدرجة لمطياف الكتلة. هذا النهج - المعروف باسم "مقياس الطيف الكتلي متعدد المراحل" (مقياس الطيف الكتلي متعدد المراحل) - سمح للباحثين بجمع معلومات عن أوزان الوحدات الفرعية للحلقات حيث أصبحت هذه الوحدات أقصر فأقصر في الكتلة ويزداد عددها مع كل دورة إضافية في المطياف. قام أحد علماء الكمبيوتر الذين انضموا إلى فريق البحث بتطوير خوارزمية تتيح فك تشفير المعلومات الموثوقة الضرورية من كتلة نتائج مقياس الطيف. باستخدام هذه الطريقة، تم "لصق" الوحدات المتداخلة معًا مرة أخرى حتى تشبه سلسلة من الهياكل الحلقية الأصلية المحتملة، كما يوضح أحد الباحثين. تستخدم الخوارزمية معلومات كتل الوحدات المختلفة للبروتينات المختبرة التي تم الحصول عليها في كل خطوة.

يعد هذا العمل استمرارًا للنهج الآلي الحائز على جوائز والذي استخدمه بانديرا، الباحث الرئيسي، وزملاؤه لاستعادة بروتينات سم الثعبان. يشرح الباحثون في ورقتهم كيف استخدموا طريقة الأرضية الجديدة هذه لتحديد بنية اثنين من البروتينات غير الريبوسومية المختلفة. ومن أجل تأكيد نتائجهم، اختار الباحثون بروتينات سبق أن تم فك شفرتها في الماضي باستخدام طريقة مختلفة وبطيئة ومملة ومكلفة باستخدام جهاز الرنين المغناطيسي النووي. يتيح جهاز الرنين المغناطيسي النووي (NMR) الحصول على معلومات حول موقع ذرة معينة داخل المركب مع الاعتماد على الخواص المغناطيسية لنواة الذرة. ويعمل الفريق حاليًا على أكثر من عشرة بروتينات إضافية وقد قدم طلب براءة اختراع لهذه الطريقة.

لإشعار الباحثين