التغييرات في عادات التصفح بغرض البحث عن أجزاء الحمض النووي

ما الذي مر به جزيء البروتين قبل أن يتحول إلى البنية النهائية والفعالة؟ كيف يؤثر "تاريخ" البروتين على نشاطه؟ كيف تبحث البروتينات عن مواقع ارتباطها على حلزون الحمض النووي قبل أن ترتبط به؟ هذه الأمور قام بالبحث فيها الدكتور كوبي ليفي من معهد وايزمان

كل محقق جيد مطلوب منه حل لغز ما يعرف أن النتائج التي تم جمعها في مسرح الجريمة نفسه ليست كافية، وأنه يجب عليه بناء صورة كاملة ومفصلة قدر الإمكان للأحداث التي سبقتها. فالأحداث الهامشية ظاهريًا، والبعيدة في المكان والزمان، قد يكون لها تأثير عميق وحاسم. يحتاج الباحثون الذين يقومون بفك رموز الألغاز البيولوجية عمومًا إلى الابتعاد عن المصباح اليدوي. غالبًا ما يكمن مفتاح الحل في أماكن غير متوقعة - في "اللحظة السابقة"، وفي ما يسمى بالأحداث الجانبية. ما الذي مر به جزيء البروتين قبل أن يتحول إلى البنية النهائية والفعالة؟ كيف يؤثر "تاريخ" البروتين على نشاطه؟ كيف تبحث البروتينات عن مواقع ارتباطها على حلزون الحمض النووي قبل أن ترتبط به؟

هذه أمثلة عديدة على الأسئلة التي تشغل بال الدكتور كوبي ليفي، من قسم البيولوجيا الهيكلية في معهد وايزمان للعلوم. يستخدم الدكتور ليفي النماذج الحسابية والأدوات النظرية الأخرى لدراسة النظم البيولوجية، والتي يتعامل معها من وجهة نظر كيميائية فيزيائية. النماذج المبسطة التي يبتكرها موجودة بطريقة بسيطة
ظواهر بيولوجية معقدة، من أجل شرح كيفية عمل ووظيفة البروتينات والجزيئات البيولوجية الكبيرة الأخرى، مثل DNA وRNA. ويأمل الدكتور ليفي أن يسلط هذا البحث الضوء على العمليات البيولوجية الأساسية والضرورية، وأن يساعد في فهم أسباب الاضطرابات في بنية ووظيفة هذه الجزيئات - الاضطرابات المسؤولة عن قائمة طويلة من الأمراض، بما في ذلك الأمراض التنكسية العصبية الجهاز العصبي والسرطان.

يركز أحد الأسئلة التي تم بحثها في مختبر الدكتور ليفي على التغييرات التي تحدث من خلال الارتباط بهيكل الأحماض الأمينية - وإزالتها منه. ومن المعروف أن هذه التغييرات تؤثر على وظيفة البروتين، فهي تشكل "مفتاحا" ينشط ويعطل نشاطه، وينظم أيضا شدة النشاط. ولكن هل تؤثر أيضًا على هوية البروتين وخصائصه؟ أظهرت دراسة نشرت مؤخرا في مجلة "سجلات الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية" (PNAS) أن ربط جزيئات السكر بالبروتين يؤثر على استقراره. قام الدكتور ليفي وباحث ما بعد الدكتوراه من مجموعته، الدكتور داليت شانتال باشور، بإنشاء نموذج بسيط للبروتين، حيث يتم تمثيل كل حمض أميني بحبة واحدة.
بعد ذلك، قاموا بربط نوعين من جزيئات السكر بالهيكل البروتيني في مواقع وكميات مختلفة، مما أدى إلى إنشاء حوالي 60 نسخة من البروتين الأصلي. وقد اتفقت النتائج التي تم الحصول عليها باستخدام النموذج مع النتائج التجريبية التي تفيد بأن الثبات الديناميكي الحراري والحركي للبروتين يزداد مع زيادة كمية جزيئات السكر.

وفي وقت لاحق، استخدم الباحثون النموذج لفهم سبب زيادة استقرار البروتين السكري. على عكس الافتراض البديهي بأن السكريات تزيد من استقرار البنية المطوية للبروتين، فوجئ الباحثون باكتشاف أن الإجابة تكمن بالتحديد في المرحلة التي تسبق الطي - فالسكريات تزيد من عدم استقرار البنية المطوية، وبالتالي "مشجعة". أن أضعاف. "إن التغيرات الكيميائية التي تمر بها البروتينات، مثل إضافة مجموعات السكر أو الفوسفور، تزيد من خصائصها بما يتجاوز تلك التي يحددها تسلسل الأحماض الأمينية.

ويمكن اعتبارها وسيلة اقتصادية طورتها الطبيعة لزيادة كمية البروتين بشكل كبير. يقول الدكتور ليفي: "إن فك الشفرة الموجودة في تسلسل الأحماض الأمينية والعلاقة المتبادلة مع التغيرات الكيميائية التي يمر بها البروتين خلال حياته في الخلية أمر ضروري لفهم وظيفة البروتينات". "في الطبيعة، تعمل السكريات كنوع من المنظم الذي يحدد مقدار البروتين الذي سيكون في الحالة المطوية، وكم سيكون في الحالة غير المطوية." وفي المستقبل، يخطط لاستخدام معالجات مماثلة لزيادة ثبات البروتينات باستخدام مادة أخرى - البولي إيثيلين جلايكول. تُستخدم هذه المادة في صناعة التكنولوجيا الحيوية لإطالة العمر الافتراضي للبروتينات، وفهم المبادئ الكامنة وراء هذه الظاهرة سيساعد في إنشاء بروتينات أكثر متانة. هذه مشكلة معقدة، لأنه ليس فقط كمية المادة لها تأثير، ولكن أيضًا الموقع الذي ترتبط فيه بالهيكل البروتيني. قد يختلف تعريف المواقع المناسبة لربط البولي إيثيلين جلايكول من بروتين إلى آخر، لكن الدكتور ليفي يأمل أنه سيكون من الممكن صياغة مبادئ عامة لتحديد المواقع الأكثر ملاءمة.

المجال الآخر الذي يدرسه الدكتور ليفي من خلال نماذجه هو العلاقات المتبادلة بين البروتينات وملفات الحمض النووي. يعد ربط جزيئات البروتين بمواقع فريدة من الحمض النووي شرطًا للعمليات البيولوجية الأساسية مثل التعبير الجيني، وإصلاح تلف الحمض النووي، و"تغليف" الحمض النووي في بنية مدمجة. يتطلب مثل هذا الارتباط مزيجًا من السرعة والدقة، حيث تتمكن البروتينات من العثور على الموقع الصحيح، من بين مليون إلى مليار احتمال، خلال فترة زمنية تتراوح من ثانية واحدة إلى عشر ثوانٍ. كيف يفعلون ذلك؟ في دراسة نُشرت مؤخرًا في مجلة البيولوجيا الجزيئية، أنشأ الدكتور ليفي وطالب البحث أوهاد جفعاتي نموذجًا يدرس "طرق البحث" الممكنة: أحد الخيارات هو إجراء فحص شامل ودقيق، قاعدة تلو الأخرى، للحمض النووي تسلسل.

هناك خيار آخر وهو أخذ عينات عشوائية من التسلسل مع تخطي الملف بسرعة والقفز بين الملفات المجاورة. أظهر النموذج أن البروتين يتحرك على ملف الحمض النووي بطريقة حلزونية، وأن البحث الأكثر كفاءة يتكون من 80% تخطي و20% انزلاق على طول الحمض النووي، وهو مزيج يضمن مسحًا سريعًا ودقيقًا. لاحقًا، سيستخدم الباحثون النموذج للتحقيق في أسئلة أخرى تتعلق بالتفاعلات بين البروتين والحمض النووي، مثل، على سبيل المثال، الاختلافات بين الجزيء المزدوج الخيط والجزيء المفرد، و"عادات تصفح" البروتين. عناقيد المجموعات.

شخصي

ولد كوبي ليفي في تل أبيب عام 1972. وفي عام 1994 حصل على درجة البكالوريوس في الكيمياء من التخنيون، وفي عام 2002 أكمل دراسة الدكتوراه في الفيزياء الحيوية النظرية الحاسوبية في جامعة تل أبيب. ثم شرع في أبحاث ما بعد الدكتوراه في مركز الفيزياء البيولوجية النظرية في جامعة سان دييغو، وفي عام 2006 عاد إلى إسرائيل وانضم إلى قسم البيولوجيا البنيوية في المعهد كباحث كبير.

وبنفس الوقت الذي يهتم فيه الدكتور ليفي بعمله العلمي، في مختلف جوانب التعليم والتدريس - خلال دراسته عمل مدرسا للكيمياء في إحدى المدارس الثانوية في حيفا، وأصبح فيما بعد عضوا في هيئة التدريس في مركز الكيمياء. تحسين التدريس في جامعة تل أبيب. وهو حاليًا عضو في اللجنة التنفيذية لـ "جمعية دانيال" - وهي جمعية للآباء من المجتمع الأنثروبولوجي لتعزيز التعليم في منهج والدورف. أسست الجمعية وتدير أطرًا تعليمية بهذا النهج في نس زيونا. يعيش الدكتور ليفي في رحوفوت، وهو متزوج من رينات، وهو والد نعمة (حوالي ثماني سنوات) وأرنون (حوالي عامين).