سيمكن من تصميم أدوية جديدة وتحسين كفاءة الأجسام المضادة
يتم إنشاء البروتينات - "الآلات" الجزيئية التي تنشط معظم أنشطة الحياة في الأنظمة البيولوجية - في عملية تبدأ بتسلسل جيني يرمز إلى بنيتها، وتنتهي بطي السلسلة البروتينية وإنشاء هيكل دقيق ثلاثي الأبعاد. البنية الضرورية لنشاط البروتين. قد يؤدي الخطأ أو التغيير في التسلسل الجيني إلى عدم قدرة البنية الناتجة على أداء "الدور" الذي شهدت له الطبيعة بشكل صحيح. إنه نظام معقد للغاية تم إنشاؤه وتحسينه على مدى مليارات السنين من التطور. ومن هذا يمكن أن نفهم لماذا اعتبر تصميم البروتينات الاصطناعية لسنوات عديدة هدفا "قد نتمكن من تحقيقه في المستقبل". ومع ذلك، فإن دراسة جديدة أجراها علماء معهد وايزمان Sتم نشره أمس בوقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية (PNAS) قد يجعل المستقبل أقرب إلينا.
الدكتور شيرال فليشمانقام طلاب البحث درور باران، وغابرييلا باشولا، وجيديون لابيدوت، وأعضاء آخرون في مجموعة أبحاث الدكتور فليشمان في قسم العلوم الجزيئية الحيوية بتطوير طريقة محوسبة تسمح لهم بإنشاء هياكل بروتينية صناعية (على سبيل المثال، الإنزيمات أو الأجسام المضادة)، بما في ذلك تلك التي لا وجود لها في الطبيعة. على سبيل المثال، إذا أرادوا إنتاج جسم مضاد أو إنزيم له بنية فيزيائية معينة، بهدف ربطه ببنية أخرى، أو القيام بعمل كيميائي محدد، فإنهم يحسبون التسلسل الجيني الدقيق الذي سيؤدي إلى تكوين سلسلة البروتين المناسبة - والتي سوف تطوى وتخلق البنية ثلاثية الأبعاد المطلوبة. ومع ذلك، في التجارب المتكررة أصبح من الواضح أن هذه الإنزيمات أو الأجسام المضادة "المصممة" لا تعمل. مثل شموع الحانوكا، كانت هذه الهياكل أيضًا "لمشاهدتهم فقط".
ما الذي يوجد في الإنزيم الطبيعي أو الجسم المضاد الذي لا يوجد في نفس الإنزيم أو الجسم المضاد الذي تم إنشاؤه صناعيًا؟ لماذا يختلف تركيبان لهما نفس التركيب الكيميائي، ونفس الخصائص الفيزيائية، كثيرًا عن بعضهما البعض في كل ما يتعلق بالوظيفة الكيميائية والبيولوجية؟
هنا، بشكل أو بآخر، يظهر الطالب الباحث جدعون لابيدوت في الصورة. لقد سأل نفسه وزملائه: ما الذي يوجد في الجسم المضاد الطبيعي غير الموجود في نفس الجسم المضاد المصمم على الكمبيوتر؟ لماذا يختلف هيكلان لهما تركيب كيميائي مماثل كثيرًا عن بعضهما البعض من حيث الوظيفة الكيميائية والبيولوجية؟
قرر التركيز على "الحلقات"، تلك المناطق من جزيء الجسم المضاد، التي لها بنية معقدة وغير متكررة. وتبين أن تلك الحلقات الفريدة تقع في "مناطق التعرف" على الأجسام المضادة، وفي العديد من الإنزيمات، في المناطق التي تعمل فيها على جزيئات مختلفة. أي أن أجزاء كبيرة من هياكل الأجسام المضادة والإنزيمات تلعب دورًا فيزيائيًا بسيطًا نسبيًا، في حين أن الحلقات، وهي المكونات المراوغة الموجودة في نهاياتها، هي التي تؤدي الأدوار المعقدة - "معرفة الهدف" في حالة الجسم المضاد، والقيام بقطع أو اقتران الجزيئات الأخرى في حالة الإنزيم.
ومن هنا جاء فهم أنه من أجل إنشاء إنزيم أو جسم مضاد فعال، ليس من الضروري بناءه من الصفر. بدلا من ذلك، من الأفضل التمييز بين الشيء الرئيسي الذي يجب علاجه. بين المباني التي وظيفتها الرئيسية هي المادية، والأجزاء التي يكمن فيها التفرد والقدرة على العمل. قرر العلماء إنشاء العديد من التركيبات المختلفة للأجزاء أو الأجزاء الموجودة في الطبيعة، وبالتالي تصميم "الحلقات" ونشاط البروتين أو الإنزيم أو الجسم المضاد. يبدو أن هذه كانت طريقة التطور لإنشاء العديد من أنواع الإنزيمات والأجسام المضادة والبروتينات الأخرى الموجودة في الطبيعة اليوم.
لكن التطور عملية بطيئة إلى حد ما. على سبيل المثال، قد يستغرق تطوير عائلة جديدة من الأجسام المضادة ملايين السنين. ولهذا السبب عاد العلماء إلى طريق تصميم هياكل البروتين بطريقة صناعية. متسلحين برؤاهم، تجنبوا هذه المرة محاولات إعادة حساب هياكل البروتين، وبدأوا البحث عن البنية المناسبة من الأجزاء الموجودة في الطبيعة، والتي أدخلوها في نموذج رياضي يدير الملايين من التركيبات المحتملة المختلفة. ومن الحسابات، اختار الباحثون العشرات من التصميمات المختلفة للأجسام المضادة، واختبروها مرة أخرى في المختبر في محاولة لفهم أسباب طي بعض الأجسام المضادة وعملها بشكل صحيح بينما يفشل البعض الآخر. وبعد خمس جولات من التجربة والخطأ، توصل الباحثون إلى طريقة محوسبة تصمم الأجسام المضادة التي يمكن طيها بشكل صحيح في التجربة. في الواقع، حدث هنا نوع من التطور للخوارزمية التي تحسب هياكل البروتين، حيث "تتحدى" النتائج التجريبية الخوارزمية وتسحبها إلى أعلى سلم التطور.
وكانت الأجسام المضادة الاصطناعية التي تم إنشاؤها بهذه الطريقة مستقرة، وتتميز بالدقة الهيكلية على مستوى الذرة الواحدة، وبالإضافة إلى ذلك، كانت نشطة وملتصقة بالجزيء المستهدف بكفاءة عالية (في التجارب، كان الهدف الذي استهدفته الأجسام المضادة هو جزيء الأنسولين).
وفي التجارب المستقبلية، يخطط العلماء لمحاولة إنشاء أجسام مضادة صناعية بناءً على نموذج الأجسام المضادة من الإبل واللاما. اتضح أن الجسم المضاد من جسم الإنسان أو العديد من الحيوانات الشائعة يتكون من حوالي 200 حمض أميني. في حين أن العديد من الأجسام المضادة من أجسام الجمال واللاما - وهي حيوانات تعيش في ظروف قاسية - تتكون من حوالي 100 حمض أميني فقط. وقد تسمح هذه الحقيقة بمزيد من الدقة في تصميم وإنتاج الأجسام المضادة الاصطناعية التي قد يكون لها استخدامات عديدة في مجالات البحث والطب والصناعة.
