مرض الاضطرابات الهضمية ينتج مفاجآت

يرتبط مرض الاضطرابات الهضمية بالنظام الغذائي ويمكن أن يكون مميتًا. وكشفت دراسة المرض عن وجود صلة محتملة بالعديد من أمراض المناعة الذاتية

بواسطة أليسيو فيسانو

إن أهم ثورة علمية على الإطلاق، في رأيي، حدثت قبل 10,000 عام في الشرق الأوسط، عندما لاحظ الناس لأول مرة أن نباتات جديدة تنبت من بذور سقطت من نباتات أخرى. أدت هذه الرؤية إلى ولادة الزراعة. قبل ذلك، كان النظام الغذائي للإنسان يعتمد على الفواكه والمكسرات والجذور وأحياناً اللحوم. تجول الناس بحثًا عن طعامهم، تحت رحمة الصدفة، وكان الاستيطان الدائم مستحيلًا.

بعد أن اكتشف البشر أسرار البذور، سرعان ما تعلموا كيفية زراعة المحاصيل وفي النهاية تهجين الأعشاب المختلفة وإنشاء حبوب مهمة مثل القمح والجاودار والشعير، والتي كانت مغذية ومتعددة الاستخدامات وسهلة التخزين وذات قيمة تجارية. ولأول مرة، تمكن البشر من التخلي عن الحياة البدوية وبناء المدن. وليس من قبيل الصدفة أن المناطق الزراعية الأولى كانت أيضًا "مهد الثقافة".

لكن هذا الإدخال جاء بثمن باهظ: ظهور مرض يعرف اليوم بالداء البطني، ناجم عن تناول الغلوتين، وهو البروتين الموجود في القمح، أو عن طريق تناول بروتينات مماثلة موجودة في الجاودار والشعير. قبل ذلك، كان الغلوتين وما شابه غائبا عن النظام الغذائي للإنسان. ولكن منذ اللحظة التي بدأت فيها الحبوب في الحفاظ على مجتمعات مستقرة، قتلت هذه البروتينات الأشخاص (غالبًا الأطفال) الذين لم تستجيب أجسادهم بشكل صحيح للبروتينات. إن تناول هذه البروتينات بانتظام يمنع الأشخاص الذين لديهم حساسية تجاهها من القدرة على امتصاص العناصر الغذائية من طعامهم بشكل فعال. كما عانى الضحايا من آلام متكررة في المعدة وإسهال، وكانت أجسادهم شاحبة، وكانت بطونهم منتفخة، كما يحدث للجائعين. أدى سوء التغذية ومجموعة متنوعة من المضاعفات الأخرى إلى جعل حياتهم قصيرة وبائسة.

وظل سبب هذه الوفيات، حتى لو لوحظ في تلك الأيام، مجهولا. ولكن في العشرين عامًا الماضية، تمكن العلماء من تحقيق فهم تفصيلي لمرض الاضطرابات الهضمية. واليوم يعرفون أنه أحد أمراض المناعة الذاتية، حيث يهاجم الجهاز المناعي أنسجة الجسم نفسه. كما أنهم يعلمون أن المرض لا ينجم فقط عن التعرض للغلوتين وما شابه، بل عن مجموعة من العوامل، بما في ذلك الجينات التي تزيد من القابلية للإصابة بالمرض وعيوب في بنية الأمعاء الدقيقة.

علاوة على ذلك، يقدم مرض الاضطرابات الهضمية مثالاً واضحًا على الكيفية التي قد يلعب بها هذا الثالوث: العامل البيئي، والجينات عالية المخاطر، والعيوب المعوية، دورًا في العديد من أمراض المناعة الذاتية. لذلك تشير الأبحاث حول مرض الاضطرابات الهضمية إلى أنواع جديدة من العلاج ليس فقط لهذا المرض، ولكن أيضًا لمجموعة متنوعة من أمراض المناعة الذاتية الأخرى، مثل مرض السكري عند الأطفال، والتصلب المتعدد، والتهاب المفاصل الروماتويدي.

رؤى مبكرة
لقد مرت آلاف السنين منذ ظهور الزراعة حتى تم تسجيل حالات لأطفال يأكلون بشكل صحيح ولكنهم يعانون من سوء التغذية. حصل مرض الاضطرابات الهضمية على اسمه في القرن الأول الميلادي، عندما أعطى الطبيب اليوناني أرتيوس الكبادوكي أول وصف علمي له وأسماه كوييلياكوس، وهو مصطلح مشتق من الكلمة اليونانية koelia والتي تعني البطن [ومن هنا جاء الاسم العبري بطن، استخدام البطن. وهو أمر غير شائع - المحررين]. ويعتبر الطبيب البريطاني صامويل جي الأب الحديث لمرض الاضطرابات الهضمية. وفي محاضرة ألقاها عام 1887، وصفها بأنها "نوع من مشاكل الجهاز الهضمي المزمنة التي تصيب الأشخاص من جميع الأعمار، ولكنها تميل إلى التأثير على الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين سنة واحدة وخمس سنوات". حتى أنه توقع بشكل صحيح أن "الأخطاء في النظام الغذائي قد تكون سببًا". وعلى الرغم من أنه كان حكيمًا بلا شك، إلا أن الطبيعة الحقيقية للمرض استعصت عليه أيضًا، كما يتضح من التوصيات الغذائية التي قدمها: فقد اقترح إطعام الأطفال المرضى بشرائح رقيقة من الخبز المحمص على كلا الجانبين.
تم تحديد الغلوتين كسبب للمرض بعد الحرب العالمية الثانية، عندما لاحظ طبيب الأطفال الهولندي ويليم كارل ديك أنه بسبب نقص الخبز في هولندا بعد الحرب، حدث انخفاض كبير في وفيات الأطفال الذين يعانون من هذا المرض. مرض الاضطرابات الهضمية، من 35٪ إلى أكثر من الصفر. وذكر أيضًا أنه بمجرد توفر القمح مرة أخرى، ارتفع معدل الوفيات إلى قيمته السابقة. وبعد ملاحظة ديكا، قام علماء آخرون بفحص المكونات المختلفة للقمح، واكتشفوا أن البروتين الرئيسي في هذه الحبوب، وهو الغلوتين، هو سبب المرض.
عند فحص التأثيرات البيولوجية للجلوتين، أدرك الباحثون أن التعرض المستمر لمرضى الاضطرابات الهضمية للجلوتين يسبب التهابًا مزمنًا وتلفًا للأوعية الدموية، وهي هياكل تشبه الأصابع في الأمعاء الدقيقة، وبالتالي لا تستطيع أداء دورها: تحطيم الطعام وهضمه. نقل العناصر الغذائية عبر جدار الأمعاء إلى مجرى الدم (ومن هناك إلى بقية الجسم). ولحسن الحظ، إذا تم تشخيص المرض في مرحلة مبكرة والتزم المرضى بنظام غذائي خال من الغلوتين، فإن بنية الأمعاء الدقيقة تعود دائما تقريبا إلى حالتها الطبيعية أو قريبة منها، وتختفي الأعراض الهضمية.

لدى الشخص المعرض للمرض، يسبب الغلوتين التهابًا وتلفًا للأمعاء عن طريق تنشيط خلايا مختلفة من الجهاز المناعي. تقوم هذه الخلايا بإتلاف الأنسجة السليمة في محاولة لتدمير ما تعتبره سببًا للمرض.

اكتشاف تشخيصي
لا تزال التفاصيل الكاملة حول الآليات العديدة التي يؤثر بها الغلوتين على نشاط الجهاز المناعي قيد الدراسة، ولكن أثبتت إحدى الأفكار المفيدة بالفعل سريريًا: العلامة الرئيسية لضعف الاستجابة المناعية للجلوتين هي إنتاج الأجسام المضادة ضد إنزيم يسمى ترانسجلوتاميناز الأنسجة. يتسرب هذا الإنزيم من الخلايا التالفة في المناطق الملتهبة من الأمعاء الدقيقة ويحاول مساعدة الأنسجة المحيطة بها وترميمها.

إن اكتشاف أن هذه الأجسام المضادة شائعة جدًا لدى مرضى الاضطرابات الهضمية أضاف أداة جديدة لتشخيص المرض وسمح لفريقي البحثي والباحثين الآخرين بفحص مدى انتشار المرض بطريقة جديدة، وهي مراجعة وجود الأجسام المضادة في دم الأشخاص. . قبل ذلك، لم يكن لدى الأطباء سوى اختبارات غير مباشرة، وكانت الطريقة الأكثر موثوقية لتشخيص المرض هي فحص أعراض المريض، والتأكد من وجود التهاب معوي بمساعدة خزعة، ومعرفة ما إذا كان النظام الغذائي الخالي من الغلوتين يسبب ظهور الأعراض. يختفي. (اختبار فحص الأجسام المضادة ليس حاسما، لأنه يمكن اكتشافه أيضا لدى المرضى غير المصابين بالاضطرابات الهضمية).

لسنوات عديدة، كان مرض الاضطرابات الهضمية يعتبر مرضًا نادرًا خارج أوروبا. ففي أمريكا الشمالية، على سبيل المثال، لوحظت الأعراض الكلاسيكية للمرض لدى أقل من واحد من كل 10,000 شخص. في عام 2003 قمنا بنشر نتائج دراستنا التي أجرينا فيها أكبر مسح لمرضى الاضطرابات الهضمية في أمريكا الشمالية. في هذه الدراسة، تم اختبار 13,000 شخص. ولدهشتنا، وجدنا أن واحدًا من كل 133 شخصًا يتمتع بصحة جيدة كان مريضًا. وبعبارة أخرى، فإن المرض أكثر شيوعا 100 مرة مما كان يعتقد سابقا. وكشف عمل باحثين آخرين أن معدل الإصابة مماثل في بلدان أخرى، وهذا دون استثناء أي قارة.

لماذا لم يتم تشخيص 99% من المرضى لفترة طويلة؟ العلامات الخارجية الكلاسيكية، اضطراب المعدة والإسهال المزمن، تظهر فقط عندما يتم تدمير الأجزاء الكبيرة والحيوية من الأمعاء. إذا كان هناك خلل في جزء صغير من الأمعاء، أو إذا كان الالتهاب خفيفًا نسبيًا، فقد تكون الأعراض أقل حدة أو غير نمطية.
من الواضح اليوم أيضًا أن مرض الاضطرابات الهضمية يتجلى في مجموعة متنوعة من الأعراض التي لم يتم تقديرها بشكل كافٍ من قبل والتي تنتج عن اضطراب موضعي في امتصاص العناصر الغذائية عبر الأمعاء. فضعف امتصاص الحديد، على سبيل المثال، يمكن أن يسبب فقر الدم، وسوء امتصاص حمض الفوليك يمكن أن يسبب مجموعة متنوعة من المشاكل العصبية. ويحرم المرض الجسم من مكونات معينة، لذلك يمكن أن يسبب أعراض مثل هشاشة العظام، وآلام المفاصل، والتعب المزمن، وقصر القامة، ومشاكل الجلد، والصرع، والهذيان، والفصام، والتشنجات.
نظرًا لأن مرض الاضطرابات الهضمية غالبًا ما يظهر بطريقة غير نمطية، فإن العديد من الحالات تظل دون تشخيص. إن القدرة الجديدة على التعرف على المرض بجميع أشكاله في مرحلة مبكرة تجعل من الممكن استبعاد الغلوتين من النظام الغذائي قبل ظهور مضاعفات خطيرة.

من الغلوتين إلى اضطراب المناعة
يقدم مرض الاضطرابات الهضمية نموذجًا قيمًا لفهم مشاكل المناعة الذاتية لأنه المثال الوحيد الذي يمكن أن يؤدي فيه إضافة أو حذف مكون بيئي بسيط، الغلوتين، إلى بدء عملية المرض وإيقافها. (على الرغم من الاشتباه أيضًا في أن العوامل البيئية تسبب أمراضًا مناعية ذاتية أخرى، إلا أنه لم يتم تحديد أي سبب على وجه اليقين).

لفهم كيف يمكن أن يكون الغلوتين ضارًا جدًا لبعض الأشخاص، عليك أن ترى كيف يتفاعل الجسم معه لدى غالبية السكان. في الأشخاص الذين لا يعانون من مرض الاضطرابات الهضمية، فإن الجسم ببساطة لا يتفاعل. يتحرك الجهاز المناعي الطبيعي إلى العمل فقط عندما يكتشف كميات كبيرة من البروتينات الغريبة في الجسم، ويتفاعل بعنف لأن هذه البروتينات قد تشير إلى وجود الكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض، مثل البكتيريا والفيروسات.

إحدى الطرق الرئيسية لإدخال البروتينات الأجنبية والمواد الأخرى إلى الجسم هي تناول الطعام. ينتظر جنود الجهاز المناعي تحت الخلايا الظهارية المبطنة للأمعاء (الخلايا المعوية)، استعدادًا للهجوم وطلب المساعدة. أحد أسباب عدم تنشيط جهاز المناعة لدينا عادة عن طريق غزو البروتين، والذي يحدث عدة مرات في اليوم، هو أنه عادة حتى قبل أن يواجه نظامنا الدفاعي شيئًا قد يتداخل معه، يقوم الجهاز الهضمي بتكسير معظم البروتينات الموجودة لدينا يتم تناولها في الأحماض الأمينية الطبيعية التي تستخدم كوحدات بناء لجميع البروتينات.

لكن الغلوتين له بنية غريبة. وهو غني بشكل خاص بالأحماض الأمينية الجلوتامين والبرولين، وهي ميزة تحمي جزءًا من الجزيء من آليات قطع البروتين. وبالتالي تظل الأجزاء القصيرة من البروتين، أو الببتيدات، سليمة. ومع ذلك، فإن معظم هذه الببتيدات تبقى في الجهاز الهضمي عند الأشخاص الأصحاء ويتم إفرازها ببساطة قبل أن يلاحظها الجهاز المناعي. وإذا تسلل الغلوتين عبر جدار الأمعاء، فغالبًا ما تكون كميته صغيرة جدًا بحيث لا تثير استجابة ملحوظة من جهاز المناعة الطبيعي.

ومن ناحية أخرى، ورث مرضى الاضطرابات الهضمية خليطا من الجينات التي تساهم في زيادة حساسية الجهاز المناعي للجلوتين. على سبيل المثال، تقوم بعض الجينات بتشفير بروتينات تسمى مستضدات الأنسجة البشرية (HLA). يحمل 95% من مرضى الاضطرابات الهضمية الجين الذي يشفر بروتين HLA-DQ2 أو بروتين HLA-DQ8، مقارنة بـ 30% إلى 40% فقط من عامة السكان الذين يحملون أحد هذين المتغيرين. تشير هذه النتيجة وغيرها إلى أنه يكاد يكون من المستحيل الإصابة بالمرض في غياب HLA-DQ2 وHLA-DQ8، على الرغم من أنهما ليسا السبب الوحيد لفرط نشاط المناعة. ويصبح سبب مركزية هذه الجينات واضحًا بعد الدراسات التي أجريت على نشاط البروتينات التي تشفرها الجينات.

يتم إنتاج البروتينات HLA-DQ2 وHLA-DQ8 بواسطة الخلايا المقدمة للمستضد. يبتلع حراس الجهاز المناعي الكائنات الحية والبروتينات الغريبة، ويقطعونها، ويحملون أجزاء مختارة من البروتين في تجاويف جزيئات HLA، ويعرضون الارتباطات الناتجة على سطح الخلية للاطلاع على خلايا أخرى في الجهاز المناعي تسمى T المساعدة. الخلايا الليمفاوية، والخلايا التائية، قادرة على التعرف على الارتباطات والالتصاق بها واستدعاء التعزيزات.

في مرضى الاضطرابات الهضمية، يرتبط الغلوتاميناز، الذي تفرزه الخلايا الظهارية المعوية، بالجلوتين غير المهضوم ويعدل الببتيدات بطريقة تسمح لها بالارتباط بإحكام ببروتينات DQ2 وDQ8. عندما تبتلع الخلايا المقدمة للمستضد، والتي تقع خلف الخلايا الظهارية في الأمعاء، ترانسجلوتاميناز وترافقات الغلوتين، فإنها تربط الغلوتين ببروتينات HLA وتطلقه إلى السطح، حيث تنشط الخلايا التائية وتتسبب في إطلاق السيتوكينات والكيموكينات ( المواد الكيميائية التي تحفز نشاطًا مناعيًا أكبر). هذه المواد الكيميائية وتقوية الدفاع المناعي كان من الممكن أن تكون مفيدة ضد هجوم بكتيري، لكنها في هذه الحالة ليست مفيدة وتضر الخلايا المعوية المسؤولة عن امتصاص العناصر الغذائية.

لدى مرضى الاضطرابات الهضمية ميول وراثية إضافية، مثل الميل إلى الإفراط في إنتاج بروتين IL-15 الذي يحفز جهاز المناعة واحتواء خلايا مناعية مفرطة النشاط تحفز جهاز المناعة على مهاجمة الأمعاء استجابة للجلوتين.

أدلة ظرفية
ما هو الدور الذي تلعبه الأجسام المضادة للجلوتاميناز في هذا التفاعل المرضي للجلوتين؟ لا تزال الإجابة جزئية، لكن لدى العلماء بعض المعلومات حول ما يحدث. عندما تطلق الخلايا الظهارية المعوية إنزيم الغلوتاميناز، فإن الخلايا البائية في الجهاز المناعي تبتلعه، بمفرده أو بالاشتراك مع الغلوتين. ردا على ذلك، فإنها تطلق الأجسام المضادة ضد الإنزيم. إذا استهدفت الأجسام المضادة إنزيم الترانسجلوتاميناز الموجود على الخلايا الظهارية المعوية أو بالقرب منها، فقد تدمر الخلايا مباشرة، أو تنشط عملية تدمير أخرى. ولا أحد يعرف ما إذا كانت تسبب بالفعل مثل هذا الضرر.

في السنوات التسع الماضية، اكتشفت أنا وزميلي أن النفاذية غير الطبيعية للأمعاء هي أيضًا، على ما يبدو، سبب لمرض الاضطرابات الهضمية وأمراض المناعة الذاتية الأخرى. في الواقع، يشير عدد متزايد من الأدلة إلى نفس العوامل الثلاثية التي تكمن وراء معظم، وربما جميع، أمراض المناعة الذاتية: مادة موجودة في البيئة ويتعرض لها الجسم، والميل الوراثي لجهاز المناعة إلى المبالغة في رد الفعل تجاه الجسم. مادة والأمعاء نفاذية بشكل خاص.

تحديد موقع التسرب
سيكون من العدل أن نقول إن الادعاء بأن الأمعاء المتسربة تساهم في الإصابة بمرض الاضطرابات الهضمية وأمراض المناعة الذاتية بشكل عام قوبل بتشكك كبير في البداية، ويرجع ذلك جزئيًا إلى تصور العلماء للأمعاء. في السبعينيات، عندما كنت أدرس الطب، تم وصف الأمعاء الدقيقة على أنها أنبوب يتكون من طبقة واحدة من الخلايا، مثل البلاط المتصل بمساعدة "المونة" المعروفة باسم الوصلات الضيقة. هذا النموذج التبسيطي للوصلة الانسدادية باعتبارها حشوًا خاملًا ومعتمًا لم يشجع جحافل الباحثين على دراسة بنيتها، ولم أكن متحمسًا أيضًا.

لقد كان تطورًا غير متوقع في القدر وواحدة من أكثر اللحظات المخيبة للآمال في مسيرتي المهنية والتي جعلتني أحقق في حظر التقاطعات. في أواخر الثمانينات حاولت تطوير لقاح ضد الكوليرا. في تلك الأيام، كان التفسير هو أن سموم الكوليرا كانت السبب الوحيد للإسهال الرهيب الذي ميز العدوى. ولاختبار هذا الافتراض، قام فريقي البحثي بتعطيل نشاط الجين الذي يرمز للسم الموجود في بكتيريا ضمة الكوليرا. وبحسب الرأي السائد في ذلك الوقت، كان من المفترض أن تكون البكتيريا التي يتم تحييدها بهذه الطريقة بمثابة مكون مناعي مثالي، لأن البروتينات المتبقية على جدار البكتيريا الحية من شأنها أن تسبب استجابة مناعية قوية من شأنها أن تحمي من الإسهال.
لقد أعطينا البكتيريا الضعيفة للمتطوعين، لكنها سببت إسهالا حال دون الاستمرار في استخدامها.

النتائج فجرت يدي. لقد ضاعت سنوات من العمل الشاق، حرفيًا، وواجهنا خيارين غير جذابين: الاستسلام والانتقال إلى موضوع آخر، أو المثابرة ومحاولة فهم الخطأ الذي حدث. لقد دفعنا الشعور البديهي بأن هناك شيئًا يجب اكتشافه هنا إلى اختيار الطريقة الثانية. هكذا اكتشفنا سمًا جديدًا يسبب الإسهال بآلية لم يتم وصفها سابقًا. غيّر السم نفاذية الأمعاء الدقيقة عن طريق تحطيم الوصلات المسدودة التي كانت تعتبر غير نشطة، لذلك أصبحت السوائل قادرة على التدفق من الأنسجة إلى الأمعاء. "الهاون" كان مثيراً للاهتمام رغم كل شيء.

وبالفعل، في نفس الوقت تقريبًا، أوضحت سلسلة من الاكتشافات المهمة أن مجموعة معقدة من البروتينات هي التي تخلق الوصلات المعيقة، ولكن لم تكن هناك معلومات تقريبًا حول كيفية التحكم في هذه الهياكل. لذلك، فإن سمنا، والذي أطلقنا عليه اسم zonula occludens أو Zot (المنطقة المغطية هو الاسم اللاتيني للعقد المسدودة)، كان أداة قيمة لدراسة عملية التحكم. ووجدنا أن هذه المادة، زوت، كانت كافية لتفكيك البنية المحكمة للوصلات المسدودة. وأدركنا أيضًا أن نظام التحكم الذي مكّن من هذا التدهور كان معقدًا للغاية، ومن غير المرجح أن يكون قد تطور ليسبب ضررًا بيولوجيًا للمضيف. من الواضح أن بكتيريا الكوليرا تسبب الإسهال من خلال استغلال المسار الموجود في المضيف، والذي ينظم نفاذية الأمعاء.

بعد خمس سنوات من صياغة هذه الفرضية، اكتشفنا بروتين زونولين، الموجود في البشر والحيوانات المتطورة الأخرى، والذي يزيد من نفاذية الأمعاء باستخدام نفس الآلية التي يستخدمها السم البكتيري Zot. لا يزال من غير الواضح كيف يستخدم الجسم الزونولين لفائدته، ولكن من المرجح أن هذه المادة، التي تفرزها الخلايا الظهارية في الأمعاء وتفرزها أيضًا الخلايا في الأعضاء الأخرى (الوصلات الانسدادية) لها أدوار مهمة في الأنسجة في جميع أنحاء الجسم. الجسم)، يقوم بعدة إجراءات، بما في ذلك تنظيم حركة السوائل والجزيئات الكبيرة وخلايا الجهاز المناعي بين أجزاء الجسم المختلفة.
دفعنا اكتشاف الزونولين إلى البحث في الأدبيات الطبية عن الأمراض التي تصيب الإنسان والتي تتميز بزيادة نفاذية الأمعاء. لذلك تعلمت لأول مرة، وهو ما أدهشني كثيرًا، أن ضعف نفاذية الأمعاء هو قاسم مشترك للعديد من أمراض المناعة الذاتية، بما في ذلك مرض الاضطرابات الهضمية، ومرض السكري عند الأطفال، والتصلب المتعدد، والتهاب المفاصل الروماتويدي، ومرض التهاب الأمعاء. في العديد من هذه الأمراض، تحدث زيادة النفاذية بسبب المستويات العالية جدًا من الزونولين. في مرض الاضطرابات الهضمية، أصبح من الواضح الآن أن الغلوتين نفسه يسبب إفرازًا مفرطًا للزونولين (ربما بسبب التركيب الجيني للمرضى).

هذا الاكتشاف جعلنا نعتقد أن زيادة نفاذية الأمعاء لدى مرضى الاضطرابات الهضمية هو ما يسمح للغلوتين، العامل البيئي، بالتسرب إلى خارج الأمعاء والتفاعل بحرية مع مكونات الجهاز المناعي الذي تزداد حساسيته لأسباب وراثية. وهذا يعني أن إزالة أحد الأسباب الثلاثة لمرض المناعة الذاتية - العامل البيئي أو فرط حساسية الجهاز المناعي أو نفاذية الأمعاء - كافية لوقف تطور المرض.

طرق تعطيل الثلاثي
وكما ذكرت هنا، وكما هو متوقع من الناحية النظرية، فإن إزالة الغلوتين من النظام الغذائي يؤدي إلى الشفاء من الأضرار التي لحقت بالأمعاء. لسوء الحظ، من الصعب الالتزام بنظام غذائي خالٍ من الغلوتين مدى الحياة. الغلوتين شائع جدًا وفي العديد من البلدان لا يُشار إلى وجوده على أغلفة المنتجات الغذائية. والصعوبة الأخرى هي أن المنتجات الخالية من الغلوتين غير متوفرة في كل مكان وهي أغلى من المنتجات التي تحتوي عليها. كما أنه من الصعب للغاية الالتزام الصارم بنظام غذائي طبي لسنوات. ولهذه الأسباب فإن الحل الغذائي ما هو إلا حل جزئي.
ولذلك، يتم النظر في العديد من البدائل الطبية التي تركز على واحد أو أكثر من مكونات العملية المكونة من ثلاث خطوات. طورت شركة ألفين للأدوية ومقرها سان كارلوس بولاية كاليفورنيا علاجًا بروتينيًا إنزيميًا مصممًا للابتلاع وتحطيم الببتيدات المقاومة للهضم تمامًا. المنتج في مراحل التجارب السريرية. ويبحث باحثون آخرون عن طرق لتثبيط إنزيم ناقلة الجلوتامين بحيث لا يغير التركيب الكيميائي لأجزاء الغلوتين التي تسمح لهم بالارتباط بكفاءة عالية ببروتينات HLA-DQ2 وHLA-DQ8.

لم يقم أحد حتى الآن بتطوير طريقة آمنة وأخلاقية لتغيير الجينات التي تزيد من تعرض الشخص للإصابة بالأمراض، لكن الباحثين يعملون على تطوير علاجات قد تخفف من بعض العوامل الوراثية التي تساهم في فرط حساسية الجهاز المناعي. على سبيل المثال، تعمل شركة Nexpep الأسترالية على تطوير مكون من شأنه تعريض الجهاز المناعي لكميات صغيرة من الغلوتين من النوع الذي يسبب استجابة مناعية قوية. والأمل هو أن التعرض المتكرر للجلوتين سيؤدي في النهاية إلى تحمل الجهاز المناعي لوجود الغلوتين.

وبما أنني أردت تصحيح الخلل الذي يسبب نفاذية الأمعاء، فقد كنت أحد مؤسسي شركة Alba-Therapeutics، التي هدفها اختبار مثبط للزونولين المعروف باسم لارازوتيد. (اليوم أنا المستشار العلمي لشركة ألبا ولدي خيارات بشأن أسهمها، لكنني لم أعد أشارك في عملية صنع القرار في الشركة). وحتى الآن تم اختبار لارزوتيد في تجربتين بشريتين لفحص السلامة والتحمل وعلامات الفعالية بين مرضى الاضطرابات الهضمية الذين تناولوا الطعام. الغولتين. أجريت التجارب وفق المعيار: كان هناك سيطرة باستخدام دواء وهمي (الدواء الوهمي)، وتم تقسيم الأشخاص بشكل عشوائي وأجريت التجربة مزدوجة التعمية، أي أن كلا من المرضى والمعالجين لم يعرفوا حتى نهاية التجربة. تجربة الذين تلقوا العلاج الحقيقي والذين تلقوا العلاج الوهمي.

أظهرت كلتا التجربتين أن تناول لارزوتايد لا يسبب آثارًا جانبية أكثر خطورة من آثار الدواء الوهمي. والأهم من ذلك، أن التجربة الأولى الأصغر حجمًا أظهرت أن المادة قللت من الضرر الذي يلحق بالنشاط المعوي بسبب التعرض للغلوتين وتوليد الجزيئات الالتهابية والأعراض لدى مرضى الاضطرابات الهضمية. وأظهرت التجربة الثانية والأكبر، والتي تم الإعلان عن نتائجها في مؤتمر عقد في أبريل 2009، أن مرضى الاضطرابات الهضمية الذين تلقوا العلاج الوهمي أنتجوا أجسامًا مضادة ضد الجلوتاميناز، على عكس مجموعة العلاج. على حد علمي، هذه هي المرة الأولى التي يوقف فيها الدواء عملية المناعة الذاتية عن طريق تثبيط الاستجابة المناعية ضد جزيء معين ينتجه الجسم. الأدوية الأخرى التي تثبط النشاط المناعي لا تعمل بهذه الطريقة المحددة. حصلت ألبا مؤخرًا على موافقة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لتوسيع نطاق الأبحاث المتعلقة باللاريسوتيد لتشمل أمراض المناعة الذاتية الأخرى، بما في ذلك مرض السكري عند الأطفال ومرض كرون.

لا تعني خيارات العلاج الجديدة هذه أن مرضى الاضطرابات الهضمية لن يواجهوا قيودًا غذائية في المستقبل القريب. لكن من الممكن استخدام التغذية بطريقة جديدة. بدأت مجموعتي البحثية في جامعة ميريلاند، تحت إشراف كارلو كاتاسي، تجربة سريرية طويلة الأمد لاختبار ما إذا كان من الممكن تأخير ظهور مرض الاضطرابات الهضمية، وربما حتى الوقاية منه، عند الرضع المعرضين للخطر والذين يتجنبون الغلوتين في طعامهم. السنة الأولى من حياتهم. يحمل هؤلاء الأطفال جينات تسبب الضعف ويكون المرض شائعًا في أسرهم المباشرة.

ونحن نعتقد أن هذا النهج سيكون ناجحا لأن الجهاز المناعي ينضج بشكل كبير في الأشهر الـ 12 الأولى من الحياة ولأن الأبحاث التي أجريت على الأطفال المعرضين للخطر أظهرت أن تجنب الغلوتين في السنة الأولى قد يدرب الجهاز المناعي النامي على تحمل الغلوتين، كما أنه يفعل في الأشخاص الأصحاء. وحتى الآن، تم تسجيل أكثر من 700 طفل يعانون من مخاطر وراثية في الدراسة، وتظهر النتائج الأولية أن تأخير التعرض للجلوتين يقلل من خطر الإصابة بالمرض أربعة أضعاف. ولكن سوف تمر عقود قبل أن نعرف على وجه اليقين ما إذا كانت هذه الاستراتيجية قادرة على الوقاية من المرض بشكل كامل.

في ضوء اكتشاف آلية تبدو شائعة لأمراض المناعة الذاتية بشكل عام، فإن العلماء الذين يدرسون هذه الأمراض حريصون على معرفة ما إذا كانت بعض استراتيجيات علاج مرض الاضطرابات الهضمية يمكن أن تخفف أيضًا من أمراض المناعة الذاتية الأخرى التي ليس لها نجاح حتى الآن. علاج. وبما أن هناك عدة طرق مختلفة لعلاج مرض الاضطرابات الهضمية في طور الإعداد، يمكننا أن نأمل أن يواجه هذا المرض، الذي رافق البشرية منذ فجر الحضارة، قرنه الأخير على الأرض.

موجز

• يعاني حوالي 1% من سكان العالم من مرض الاضطرابات الهضمية، لكن معظم المرضى لا يدركون ذلك.
• ويعاني أكثر من مليوني شخص في الولايات المتحدة من هذا المرض.
• بعض الأعراض الشائعة بين الرضع والأطفال هي آلام البطن والانتفاخ والإمساك والإسهال وفقدان الوزن والقيء.
• حوالي نصف البالغين المرضى لا يعانون من الإسهال في وقت التشخيص.
• ومن العلامات الأخرى التي قد تظهر لدى البالغين فقر الدم، والروماتيزم، وفقدان العظام، والاكتئاب، والتعب، والعقم، وآلام المفاصل، والتشنجات، وتنميل في اليدين والقدمين.

سبب في تأخر ظهور المرض
يولد مرضى الاضطرابات الهضمية مع استعداد وراثي للإصابة بالمرض. فلماذا يوجد أشخاص لا تظهر عليهم علامات المرض حتى الشيخوخة؟ في الماضي كنت سأقول أن عملية المرض ربما تحدث في سن مبكرة، لكن المرض يكون خفيفا وبدون أعراض. ولكن يبدو الآن أن الإجابة الأكثر ملاءمة تتعلق بالبكتيريا التي تعيش في الجهاز الهضمي.

قد تختلف هذه البكتيريا، التي تسمى عمومًا الميكروبيوم، من شخص لآخر، ومن مجموعة إلى أخرى، وحتى في نفس الشخص خلال الحياة. ومن الواضح أن هذه البكتيريا يمكنها أيضًا تنشيط جينات المضيف في أي وقت. وهذا يعني أن الشخص الذي كان جهازه المناعي قادرًا على تحمل الغلوتين لسنوات عديدة يمكن أن يفقد تحمله فجأة إذا تغير الميكروبيوم وتسبب في عمل الجينات التي تمنح القابلية للمرض، والتي كانت خاملة. إذا كانت هذه النظرية صحيحة، فسوف يكون من الممكن في يوم من الأيام الوقاية من مرض الاضطرابات الهضمية أو علاجه عن طريق تناول البكتيريا المفيدة أو "البروبيوتيك".

لماذا يصعب إيجاد بدائل القمح؟
الغلوتين هو السبب الرئيسي لخفة وتهوية معجنات القمح. أثناء الخبز، تلتقط ألياف الغلوتين الماء وثاني أكسيد الكربون (من الخميرة وعوامل التخمير الأخرى) وتنتفخ. لتحضير المنتجات الخالية من الغلوتين، يستخدم الخبازون عادة عدة أنواع من الدقيق (وكذلك النشويات والمواد المضافة)، لأنه لا يوجد نوع واحد يحاكي خصائص دقيق القمح. هذا الشرط يرفع سعر المنتج بشكل كبير. وتشرح أيضًا سبب فشل الأطعمة الخالية من الغلوتين في التنافس في الذوق مع المنتجات المحتوية على الغلوتين.

أفكار للعلاج
اليوم، ليس أمام مرضى الاضطرابات الهضمية سوى خيار علاجي واحد: تجنب الأطعمة التي تحتوي على الغلوتين. نظرًا لأن الالتزام بنظام غذائي مقيد قد يكون أمرًا صعبًا، يقوم الباحثون الآن باستكشاف خيارات علاجية أخرى لهؤلاء المرضى، مثل تلك المفصلة هنا. هذه هي الخطوات الأولى للعملية. ولم يصل أي دواء في الجدول حتى الآن إلى المرحلة المتقدمة من التجارب السريرية، وهي ضرورية للحصول على الموافقة للتسويق.

عن المؤلف
أليسيو فاسانو هو أستاذ الطب وطب الأطفال وعلم وظائف الأعضاء ومدير مركز أبحاث بيولوجيا الغشاء المخاطي ومركز أبحاث الاضطرابات الهضمية في كلية الطب بجامعة ميريلاند. يركز الكثير من أبحاثه السريرية الأساسية على الدور الذي تلعبه نفاذية الأمعاء في تطور مرض الاضطرابات الهضمية وأمراض المناعة الذاتية الأخرى.

والمزيد حول الموضوع:

آليات المرض: دور وظيفة الحاجز المعوي في التسبب في أمراض المناعة الذاتية في الجهاز الهضمي. أليسيو فاسانو وتيريز شيا دونوهيو في الممارسة السريرية الطبيعية لأمراض الجهاز الهضمي والكبد، المجلد. 2، لا. 9، الصفحات 416-422؛ سبتمبر 2005.

تشخيص وعلاج مرض الاضطرابات الهضمية. LM Sollid وKEA Lundin في علم المناعة المخاطية، المجلد. 2، لا. 1، الصفحات 3-7؛ يناير 2009.