اكتشف بول مودريتز أنه بصرف النظر عن آليات "إصلاح استئصال القاعدة"، و"إصلاح استئصال النوكليوتيدات"، و"إصلاح الخلل"، هناك العديد من الآليات الأخرى التي تحمي حمضنا النووي، وغالبًا ما تتسبب الأعطال فيها في الإصابة بالسرطان.
11 نشأ الباحث بول مودريتز في بلدة صغيرة شمال ولاية نيو مكسيكو في الولايات المتحدة الأمريكية. إن تنوع ووفرة أنواع المناظر الطبيعية جعله مهتمًا بالطبيعة، لكن ذات يوم قال له والده، وهو مدرس علم الأحياء: "يجب أن تتعلم عن هذا الموضوع، الحمض النووي". كان ذلك في عام 1963، بعد عام واحد فقط من فوز جيمس واتسون وفرانسيس كريك بجائزة نوبل لاكتشافهما بنية الحمض النووي.
بعد بضع سنوات، أصبح موضوع الحمض النووي جزءًا أساسيًا من حياة بول مودريتز. في وقت مبكر من حياته المهنية البحثية، كطالب دكتوراه في جامعة ستانفورد، وكطالب ما بعد الدكتوراه في جامعة هارفارد، كأستاذ في جامعة ديوك، قام بفحص سلسلة من الإنزيمات التي تؤثر على الحمض النووي: ليجاز الحمض النووي، وبوليميراز الحمض النووي، والحمض النووي. إنزيم التقييد Eco RI.. ثم، في أواخر السبعينيات، عندما ركز على إنزيم دام ميثيلاز، واجه جزءًا آخر من مجال الحمض النووي، الجزء الذي سيكون جزءًا مهمًا من مسيرته العلمية.
الجمع بين مجالين من مجالات البحث
يربط إنزيم ميثيلاز سد مجموعات الميثيل بالحمض النووي. أظهر بول مودريتز أن مجموعات الميثيل هذه قد تعمل كعلامات إشارة تساعد إنزيم تقييد محدد على قطع حلزون الحمض النووي في الموقع المطلوب. في الوقت نفسه، قبل بضع سنوات فقط، اقترح الباحث ماثيو ميشيلسون، عالم الأحياء الجزيئية من جامعة هارفارد، آلية إشارات مختلفة لمجموعات الميثيل على الحمض النووي.
وبمساعدة أدوات البيولوجيا الجزيئية، تمكن الباحث ماثيو ميشيلسون من إنشاء فيروس تم فيه إدخال عدة قواعد في مواقع خاطئة في الحمض النووي. على سبيل المثال، كان بإمكانه استبدال الثايمين بقاعدة السيتوزين. وعندما سمح لهذه الفيروسات بإصابة البكتيريا، قامت البكتيريا بتصحيح هذه الأخطاء. لم يكن أحد يعرف سبب تطوير البكتيريا لهذه القدرة، ولكن في عام 1976 افترض ميسلسون أنها قد تكون آلية إصلاح للحمض النووي أثناء تكاثره. إذا كان هذا هو الحال بالفعل، فربما تساعد مجموعات الميثيل الموجودة في الحمض النووي البكتيريا على تحديد الجزء الذي سيتم استخدامه كقالب للإصلاح.
عند هذه النقطة، في عملية مثيلة الحمض النووي، التقت المسارات البحثية للباحثين. أثناء العمل معًا، قاموا بإنشاء فيروس يحتوي على العديد من أخطاء الربط في الحمض النووي الخاص به. في هذه الحالة، تم أيضًا استخدام الإنزيم الذي اكتشفه مودريتز لإضافة مجموعات الميثيل إلى أحد ملفات الحمض النووي. عندما أصابت هذه الفيروسات البكتيريا، كانت البكتيريا قادرة باستمرار على إصلاح حلزون الحمض النووي الذي يفتقر إلى مجموعات الميثيل. وكان استنتاج الباحثين هو أن آلية "إصلاح الاقتران الخاطئ" في الحمض النووي هي عملية طبيعية تصحح أخطاء الاقتران الأساسي في الحمض النووي أثناء تكاثره، مع تحديد موقع الحلزون الخاطئ الذي لا يشمل مجموعات الميثيل.
بول مودريتز - عرض لآلية "إصلاح الخلل" في الحمض النووي
بالنسبة لبول مودريتز، كان هذا الاكتشاف بمثابة بداية عقد من البحث المنهجي في استنساخ ورسم خرائط الإنزيمات المرتبطة بآلية الإصلاح. وفي نهاية الثمانينيات، تمكن من إعادة إنتاج آلية الإصلاح المعقدة في المختبر ودراستها بقدر كبير من التفصيل. ونشرت نتائج هذه الدراسة في عام 1989.
قام بول مودريتز، تمامًا مثل توماس ليندال وعزيز سانجر، بدراسة المعادل البشري لآلية الإصلاح هذه. نحن نعلم اليوم أن 999 من كل ألف خطأ أثناء تكرار الجينوم البشري يتم تصحيحها من خلال آلية إصلاح الأخطاء. وفي الوقت نفسه، وكجزء من آلية الإصلاح في الحمض النووي البشري، ما زلنا لا نعرف كيف يتم التعرف على الحلزون الأصلي. ولآلية مثيلة الحمض النووي أدوار أخرى في الجينوم البشري تتجاوز تلك الموجودة في البكتيريا، وبالتالي لا بد أن يكون هناك أيضًا شيء آخر يتحكم في اختيار الحلزون الذي يخضع للإصلاح - وهذا السؤال لم يتم حله بعد.
العيوب في آليات الإصلاح تسبب السرطان
بصرف النظر عن آليات "إصلاح استئصال القاعدة"، و"إصلاح استئصال النوكليوتيدات"، و"إصلاح الخلل"، هناك العديد من الآليات الأخرى التي تحمي حمضنا النووي. كل يوم، تعمل هذه الآليات على إصلاح الآلاف من أضرار الحمض النووي الناجمة عن التعرض لأشعة الشمس أو دخان السجائر أو غيرها من المواد المسرطنة؛ وبدون آليات الإصلاح هذه، سينهار الجينوم الخاص بنا تمامًا. وإذا فشل أحد المكونات فقط، فإن المعلومات الجينية ستتغير بسرعة وسيزداد احتمال الإصابة بالسرطان. ويتسبب الخلل الخلقي في آلية الإصلاح في عدد من الأمراض، بما في ذلك مرض "جفاف الجلد المصطبغ"، الذي يكون مرضاه حساسين بشكل خاص للأشعة فوق البنفسجية ويصابون بسرطان الجلد بعد التعرض لأشعة الشمس. بالإضافة إلى ذلك، فإن العيوب في آليات الإصلاح تزيد من خطر الإصابة بسرطان القولون الوراثي.
في الواقع، في العديد من أنواع السرطان، يتبين أن واحدة أو أكثر من آليات الإصلاح هذه معيبة، جزئيًا أو كليًا. هذه النتيجة تجعل الحمض النووي للخلايا السرطانية غير مستقر، وهو أحد الأسباب التي تجعل الخلايا السرطانية تخضع في كثير من الأحيان للطفرات وتصبح مقاومة للعلاج الكيميائي. وفي الوقت نفسه، تعتمد هذه الخلايا المريضة بشكل أكبر على آليات الإصلاح، التي لا تزال نشطة في الجسم؛ في غيابهم، سوف يتضرر الحمض النووي الخاص بهم بشكل كبير وسوف تموت الخلية نفسها. ويحاول الباحثون استغلال هذا الضعف في تطوير أدوية جديدة ضد السرطان. إن تثبيط آليات الإصلاح المتبقية يسمح للباحثين بإبطاء نمو الورم وحتى إيقافه تمامًا. أحد الأمثلة على الأدوية التي تمنع آلية الإصلاح في السرطان هو أولاباريب (ويكيبيديا).
في الختام، فإن الأبحاث الأساسية التي أجراها الحائزون على جائزة نوبل في الكيمياء لعام 2015 لم تؤد فقط إلى زيادة معرفتنا حول كيفية عملنا، ولكنها قد تؤدي أيضًا إلى تطوير علاجات منقذة للحياة.
تصحيح الاقتران الخاطئ - شرح بالصورة
عندما يتم تكرار الحمض النووي أثناء انقسام الخلايا، يتم وضع النيوكليوتيدات في بعض الأحيان في مواقع خاطئة في الحلزون الجديد. ومن بين 1000 خطأ من هذا القبيل، تصحح هذه الآلية 999 منها.
الخطوة 1 - الاقتران الأساسي غير الصحيح. يقوم إنزيمان، MutS وMutL، بتحديد موقع الخطأ في الحمض النووي.
الخطوة 2 - يكتشف إنزيم MutH مجموعات الميثيل الموجودة في الحمض النووي. فقط الحلزون الأصلي، الذي يعمل كقالب أثناء النسخ، سيكون به مجموعات ميثيل مرتبطة به.
الخطوة 3 – يتم قطع النسخة التالفة.
الخطوة 4 – تتم إزالة الخطأ.
الخطوة 5 - يكمل إنزيم البوليميراز الفجوة التي نشأت نتيجة القطع ويقوم إنزيم DNA ligase بإغلاق حلزون DNA.
الحلقات السابقة من المسلسل
- توماس ليندال، أحد الفائزين بجائزة نوبل في الكيمياء لعام 2015: "الحياة موجودة - لذلك يجب أن يكون الحمض النووي قابلاً للإصلاح" (الجزء الأول)
- جائزة نوبل في الكيمياء 2015 - الجزء الثاني: "الكيمياء الحيوية هي طبيب الحياة المعالج"
- جائزة نوبل في الكيمياء لمكتشفي آليات إصلاح الحمض النووي (الخبر الأولي عن الفوز)
