تمكن باحثون من معهد وايزمان، بالتعاون مع شركاء من بوسطن وفرنسا، لأول مرة من اكتشاف متلازمة عصبية ناجمة عن نقص في جين lncRNA المسمى "Chaser" - وهو ما يمثل تقدمًا كبيرًا في تشخيص الأمراض النادرة.
اكتُشفت متلازمة وراثية جديدة ناجمة عن خلل في جين غير مُرمِّز للبروتين. وقد امتدت رحلة اكتشافها عبر قارات، واعتمدت على قواعد بيانات تعاونية تُقدِّم أملاً جديداً في العصر الرقمي.
وُلدت إيما برودبنت قبل تسع سنوات في دالاس بملامح وجه فريدة. عانت منذ ولادتها من ضعف عضلي وضيق تنفس، وقضت الأسابيع الأولى من حياتها في وحدة العناية المركزة. أحالها أطباء لم يكونوا على دراية بمرضها إلى فحص تسلسل الإكسوم، وهو إجراء تشخيصي جيني أصبح شائعًا في السنوات الأخيرة، بما في ذلك في إسرائيل. يركز هذا الفحص على نسبة 1% من الحمض النووي التي تحتوي على مناطق ترميز البروتين، لأنها مسؤولة عن معظم الأمراض الوراثية المعروفة. مع ذلك، لم يُسفر هذا الفحص عن أي نتائج، واستمرت إيما في المعاناة من تأخر في النمو ونوبات صرع.
في حالة يأس، أضاف الوالدان طفلهما الصغير إلى شبكة من الأمراض غير المُشخَّصة (استمرت رحلة علماء معهد وايزمان للعلوم وزملائهم من جميع أنحاء العالم حتى الاكتشاف الرائد لأول مرض وراثي ناتج عن نقص نسخة من جين لا يُشفِّر البروتين). يقول البروفيسور أوليتسكي من قسمي علم المناعة والتجديد البيولوجي وعلم الأعصاب الجزيئي في المعهد: "لا تزال معظم التشخيصات الجينية اليوم تتجاهل lincRNA". ويضيف: "تُؤكِّد الدراسة على أهمية مواصلة البحث عن سبب الأمراض الغامضة حتى بين آلاف الجينات التي لا تُشفِّر البروتين".
العقدة الفرنسية والقاعدة الذهبية
بعد الربط الأولي عام ٢٠١٩، بدأ باحثون حول العالم مكالمات شهرية عبر زووم مع برايان برودبنت، والد إيما المخلص. شدد العلماء على صعوبة التعلم من حالة واحدة، ولكن حدث تقدم كبير عام ٢٠٢١، عندما وصلت رسالة بريد إلكتروني من فريق بحثي فرنسي اكتشف بالصدفة طفلًا آخر يفتقر إلى نسخة من الجين. بعد عام، عُثر على حالة ثالثة في فرنسا، وبينما بدت الحالتان في البداية غير مرتبطتين، إلا أن مكالمة زووم المصيرية غيّرت الصورة.
حضر النقاش الباحثون وعائلات الأطفال، وساعدنا زميل ما بعد الدكتوراه من فرنسا، الذي عمل في بوسطن، والذي كان قادرًا على الترجمة من الفرنسية إلى الإنجليزية، كما يوضح البروفيسور أوليتسكي. "في أول مرة التقت فيها العائلتان، أدركتا فورًا أن أطفالهما لديهما خصائص عصبية متشابهة وتشابه جسدي. أظهرت الفحوصات المخبرية، كما رأينا في الفئران، تراكم مستويات عالية من جين CHD2 في خلايا الأطفال. وأظهرت فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي أنه في السنوات الأولى من حياة الأطفال، يزداد تلف المادة البيضاء في الدماغ، المسؤولة عن تحسين الإشارات ونقلها بدقة بين الخلايا العصبية. الآن، لدى كل عائلة تشخيص - متلازمة التخلف العقلي والصرع الناتجة عن نقص نسخة من جين Chaser - ولديهم أيضًا صلة بعائلات أخرى تعاني من هذا المرض. ومع ذلك، لن تكون هناك نهاية سعيدة للقصة حتى يتم إيجاد علاج."
حتى قبل اكتشاف هذه المتلازمة الجديدة، كان من المعروف أن نقص بروتين CHD2 يرتبط بحالات التوحد والصرع. أما الآن، فقد اتضح أن الإفراط في إنتاج هذا البروتين يؤدي أيضًا إلى هذا المرض، وهو أشد وطأة، إذ يُجبر الأطفال المصابون به على استخدام الكراسي المتحركة، غير قادرين على التواصل لفظيًا أو تناول الطعام بأنفسهم. وقد أوضح الاكتشاف الجديد للباحثين أن هذا البروتين يُمثل مثالًا واضحًا على "مبدأ جولديلوكس" - فكما هو الحال مع بطلة قصة الأطفال "جولديلوكس والدببة الثلاثة" التي اختارت عصيدة لا ساخنة جدًا ولا باردة جدًا، يجب الحفاظ على مستويات بروتين CHD2 ضمن نطاق محدد لضمان النمو الطبيعي، وأي انحراف عن هذا النطاق قد يكون قاتلًا. ولا يقتصر هذا المبدأ على CHD2، فقد اكتُشفت في السنوات الأخيرة المزيد والمزيد من البروتينات الأساسية التي تخضع مستوياتها لتنظيم دقيق.
لماذا تُشكّل هذه مشكلة؟ لأنّ إيجاد علاج يُضبط مستويات البروتين بدقة أمرٌ صعب. يقول البروفيسور أوليتسكي: "ما زلنا لا نملك حلاًّ لهذا المرض الجديد، ولكن بالنسبة للمتلازمة الناتجة عن نقص في التعبير عن جين CHD2، نعمل على تطوير علاج يُؤدي إلى حجب جزئي لجين Chaser". ويضيف: "يُؤدي هذا العلاج في الواقع إلى اندماج الحمض النووي الريبوزي (RNA) المُنسوخ من جينَي Chaser وCHD2 في جزيء واحد. في حالة الاندماج، يكون Chaser أقل نشاطًا، ويتم إنتاج المزيد من بروتين CHD2. يُعالج معظم مرضى الصرع اليوم بأدوية مُضادة للاختلاج بدلًا من العلاجات التي تُعالج جذور المشكلة. قد يُتيح اكتشاف السبب الجيني لمتلازمات الصرع تطوير علاجات أكثر استهدافًا في المستقبل".
وشملت الدراسة أيضًا الدكتور كيفن ريكين والدكتور برتراند إيزيدور والدكتورة إليسا بينجام والدكتور ستيفان بيزوت والبروفيسور بنيامين كونيا من جامعة نانت بفرنسا؛ والدكتور نيكولاس شيترون والبروفيسور داميان سنيلفيل من جامعة ليون 1 بفرنسا؛ والدكتورة كاي ماري لامار وميريام إس. عزيز والدكتورة إستر يون والبروفيسورة جيما إل. كارفيل من جامعة نورث وسترن بشيكاغو؛ وبولين مونين من مستشفى جامعة هوسبيس سيفيل دي ليون بفرنسا؛ وميلاني أوليري والدكتورة جوليا ك. جودريتش والدكتور كيران دبليو. جريمالدا والدكتورة إيلينا إنجلاند وبن ويسبورد والدكتور فرانسوا آغا والبروفيسور دانيال جي. ماك آرثر والبروفيسورة آن أودونيل لوري من معهد برود التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وجامعة هارفارد في كامبريدج بولاية ماساتشوستس؛ البروفيسور كارلوس أ. باتشينو، والبروفيسور ديفيد ر. موردوك، والبروفيسور هونغ تشانغ داي، والبروفيسور جيل أ. روزنفيلد، والبروفيسور ليزا تي إيمريك، والبروفيسور شميكا كاتكار من كلية بايلور للطب، هيوستن، تكساس؛ يائيل سيروسي من قسم علم المناعة والبيولوجيا التجديدية بالمعهد؛ والدكتورة صايمة كياني من المركز الطبي الجنوبي الغربي بجامعة تكساس في دالاس.
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
