أضواء كاشفة - علم الأحياء بأعداد كبيرة / دوريت السرخس

يحتوي الجينوم الخاص بنا على عشرات الآلاف من الجينات، التي يتم التحكم في تعبيرها عن طريق تسلسلات التحكم. وفي مختبر إيران سيغال في معهد وايزمان للعلوم، قاموا بتطوير طريقة تسمح بدراسة الآلاف من هذه التسلسلات في نفس الوقت للحصول على صورة شاملة لكيفية عمل الجينوم.

يتم تشفير معلوماتنا الوراثية في جزيئات طويلة من الحمض النووي، تسمى الكروموسومات، والتي تتكون من مجموعات مختلفة من أربع وحدات هيكلية، مميزة بالأحرف: A، C، G، T. في المجمل، هناك حوالي 3.2 مليار حرف في جينوم كل واحد منا. ضمن هذه المليارات من الحروف توجد تسلسلات مخفية تحتوي على كود بناء البروتينات. ومع ذلك، لا يتم إنتاج بروتينات الخلية في نواة الخلية، حيث يتم نسج الحمض النووي، ولكن في جسم الخلية، والذي يسمى السيتوبلازم. إذا كان الأمر كذلك، فكيف تصل المعلومات الواردة من الحمض النووي الموجود في النواة إلى السيتوبلازم؟ يتم نسخ كل جين، حسب الحاجة، إلى نوع معين من جزيء الحمض النووي الريبي (RNA)، المعروف باسم messenger RNA، والذي يتكون أيضًا من أربعة أحرف، A وC وG وU. الحمض النووي الريبوزي (RNA)، على عكس الحمض النووي (DNA)، قادر على مغادرة النواة إلى السيتوبلازم، حيث تتم ترجمة المعلومات المشفرة فيه إلى بروتينات بواسطة آلات جزيئية تسمى الريبوسومات. هذه هي "العقيدة المركزية" للبيولوجيا الجزيئية، ولعدة سنوات قليلة كانت أيضًا العقيدة الوحيدة. في عام 2000، تم فك شفرة معظم تسلسل حروف الجينوم البشري، وأصبح من الواضح أن حوالي 98% من الجينوم لدينا لا يرمز للبروتينات. في ظل قلة الاهتمام، تم تسمية جزء كبير من هذا الحمض النووي بالحمض النووي غير المرغوب فيه، وكان الافتراض العام هو أنه يحتوي على بقايا تطورية لأحداث سابقة، مثل اختراق فيروسات الحمض النووي أو فيروسات الحمض النووي الريبي (RNA) في جينوم أسلافنا أو جينوم أسلافنا. ازدواجية قطع الحمض النووي: أ- بسبب وجود أخطاء في تضاعف الجينوم.

ومع ذلك، فإن الأساليب الجزيئية والحسابية التي أصبحت أكثر تعقيدًا تدريجيًا، أوضحت أيضًا العديد من الأمور الأخرى. على سبيل المثال، في هذا الحمض النووي يختبئ عالم كامل من الجينات التي لا تترجم إلى بروتينات، ولكن يتم نسخها فقط في الحمض النووي الريبي (RNA)، ولهذه الجينات أدوار أساسية في التحكم في الجينات الأخرى (انظر صفحة 22، وكذلك "الجينوم غير المرئي: الماس" في الزبالة" بقلم دبليو وايت جيبس، مجلة ساينتفيك أمريكان إسرائيل، عدد فبراير-مارس 2004). كما أن فهم أن الجينوم عبارة عن بيئة حية ومتنفسة تستجيب لعدد كبير من الإشارات البيئية التي تؤثر على الخلية، أصبح أكثر وضوحًا. على سبيل المثال، يتم التحكم في معدل إنتاج كل جين في جينومنا عن طريق تسلسلات الحمض النووي التي تسمى المحفزات. الجينات التي ترمز للبروتينات أو الحمض النووي الريبي (RNA) اللازمة بكميات كبيرة في الخلية سيكون لها محفزات قوية، في حين أن الجينات الأخرى، التي تكون هناك حاجة لمنتجاتها بشكل ضئيل، سيكون لها محفزات أضعف بكثير. تعد القدرة على التعرف بعمق على المحفزات المختلفة وفهم ما يؤثر عليها أمرًا ضروريًا حتى نتمكن يومًا ما من التأثير بدقة على التعبير عن الجينات المختلفة في أجسامنا أو في الكائنات الحية الأخرى.

النماذج الرياضية للتحكم النسخي

إن حجم الجينوم، وتعقيد مستوى التعبير عن الجينات المختلفة، والكميات الهائلة من المعلومات التي يراكمها العلماء والتي تتزايد كل يوم، والطبيعة المشفرة للمعلومات الوراثية، كل ذلك قابل للمعالجة الرياضية التي سوف يجلب بعض النظام إلى الفوضى ويسمح برؤى بيولوجية جديدة. قام البروفيسور إيران سيغال، من قسم علوم الكمبيوتر والرياضيات التطبيقية في معهد وايزمان للعلوم، وطاقمه بتطوير أساليب تمكن من دراسة عملية التحكم في الجينات بطريقة رياضية كمية. أكمل سيغال درجة البكالوريوس في علوم الكمبيوتر والرياضيات في جامعة تل أبيب، وانتقل إلى جامعة ستانفورد لدراسة الدكتوراه، وقام بتدريب ما بعد الدكتوراه في جامعة روكفلر في نيويورك. إن عملية تدريبه تضعه في المكان المناسب للتعامل مع الكميات الهائلة من المعلومات المطلوبة لفهم أفضل لهذا الكون المزدحم من الحمض النووي والحمض النووي الريبي وجزيئات البروتين التي تحدد في النهاية كيف ستبدو كل خلية في جسمنا وتعمل. يركز مختبر سيغال على موضوعين رئيسيين، الأول، التعبير الجيني والتحكم الجيني، والآخر، مشروع تغذية شخصي، يتم إجراؤه بالتعاون مع الدكتور إيران ألينيف، حيث يحاولون فهم العلاقات المتبادلة بين بكتيريا الأمعاء ونظامنا الغذائي* .

الهدف من بحث سيجال في مجال التحكم النسخي هو تطوير نماذج رياضية من شأنها، في النهاية، أن تجعل من الممكن التنبؤ بدقة كبيرة بمستوى التعبير لكل جين بناءً على تسلسلات التحكم في الحمض النووي، مثل تلك المحفزات التي تم العثور عليها في بداية الجينات. وللقيام بذلك، يجب على المرء أولاً أن يكون قادرًا على تجميع أكبر قدر ممكن من البيانات المطلوبة حول تسلسلات التحكم المختلفة التي تؤثر على التعبير الجيني. البيانات التي ستجعل من الممكن طرح أسئلة مثل: ما هي تسلسلات الحروف داخل المحفزات الأكثر أهمية للتحكم في الجينات، وكيف تؤثر المسافة المادية بين هذه التسلسلات على التعبير الجيني، وكيف تؤثر الظروف البيئية المختلفة على عمل عمليات التحكم المختلفة تسلسلات، وما إلى ذلك.

الجينات المبلغ عنها

إحدى الطرق المقبولة لاختبار تأثير تسلسلات التحكم المختلفة على التعبير الجيني هي ربطها بجين مراسل، أي الجين الذي يشفر البروتين الذي يسهل متابعة مستوى تعبيره، مثل بروتين الفلورسنت. وبالتالي، إذا تم تنشيط البروتين الفلوري بواسطة محفز قوي، فسوف تتوهج الخلية بضوء قوي عند إضاءتها بضوء الطول الموجي الصحيح. على العكس من ذلك، إذا تم تنشيط الجين المراسل بواسطة محفز ضعيف، فإن الخلية التي تعبر عن هذا الجين سوف تنبعث منها ضوء ضعيف. ومع ذلك، من أجل جمع البيانات التي من شأنها تمكين إجراء أبحاث واسعة النطاق حول التحكم في الجينات، كان سيجال بحاجة إلى القفز بالطرق الحالية قفزة كبيرة إلى الأمام. وهكذا، قبل أربع سنوات، قام هو وفريقه بتطوير تقنية تجعل من الممكن اختبار ما يصل إلى 50,000 تسلسل تحكم مختلف في 50,000 خلية مختلفة في وقت واحد. في كل خلية، يتم ربط الجين المراسل بتسلسل تحكم تم فيه إدخال طفرة مختلفة، ويمكن للباحثين متابعة تأثير كل طفرة من الطفرات الـ 50,000 في تسلسل التحكم على الجين المراسل ومعرفة مدى اختلاف التسلسلات تؤثر على مستوى التعبير عن البروتين. وبعد ذلك، وهنا يأتي دور الرياضيات، يستخدم الباحثون البيانات التي حصلوا عليها لتطوير نماذج رياضية قادرة على وصف وتوقع تأثير تسلسلات التحكم المختلفة على التعبير الجيني.

الاتجاه الآخر الذي يستخدم فيه سيجال هذه الطريقة هو دراسة الآلية التي يؤثر بها التسلسل الجيني للفيروسات، وخاصة فيروسات الحمض النووي الريبي (RNA) التي يتم تشفير معلوماتها الوراثية في جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA)، وليس في الحمض النووي (DNA)، على ترجمة بروتيناتها في الخلايا. . لا يمكن للفيروسات أن تتكاثر من تلقاء نفسها، وتحتاج إلى آليات النسخ والنسخ الخاصة بالخلايا التي تغزوها. وهكذا، يتم إنشاء بروتينات فيروسية جديدة عندما تقوم ريبوسومات الخلايا المصابة بترجمة الحمض النووي الريبوزي الرسول الفيروسي وإنتاج بروتينات فيروسية تعتمد عليه. ومع ذلك، في حالة فيروسات الحمض النووي الريبوزي (RNA)، تتم الترجمة بشكل مختلف قليلاً عن ترجمة الحمض النووي الريبوزي المرسال العادي. في الحمض النووي الريبي المرسال الطبيعي، مثل الحمض النووي الريبوزي المرسال البشري، يرتبط الريبوسوم بأحد طرفي جزيء الحمض النووي الريبي (RNA) ويبدأ في البحث عن نقطة البداية للترجمة. من ناحية أخرى، في حالة فيروسات الحمض النووي الريبي (RNA)، فإن جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) الفيروسية لها تسلسلات خاصة، تسمى تسلسلات IRES، والتي توجه الريبوسوم إلى حيث يبدأ الترجمة. يستخدم سيجال قدرته على دراسة وتحليل آلاف الطفرات في وقت واحد لاختبار فعالية الآلاف من تسلسلات IRES المأخوذة من مئات فيروسات الحمض النووي الريبوزي (RNA) المختلفة. وهنا أيضًا، ترتبط تسلسلات IRES بجين مراسل، وتشير كمية البروتين المراسل المنتجة إلى درجة تأثير تسلسل IRES على ترجمة الجينات. من بين أمور أخرى، سيقوم مختبر سيجال بفحص كيفية تأثر تسلسلات IRES بجزيئات الحمض النووي الريبي القصيرة التي يتمثل دورها في الخلايا في منع ترجمة الحمض النووي الريبي المرسال. يعد الفهم الجيد والمتعمق لتسلسلات IRES والتحكم الانتقالي للبروتينات الفيروسية أمرًا ضروريًا لتطوير أدوية جديدة مضادة للفيروسات.

الطب الشخصي للسرطان

يكمن جمال طريقة سيجال في إمكانية تطبيقها أيضًا في اتجاهات مختلفة تمامًا. على سبيل المثال، هناك مشروع آخر يعمل عليه المختبر وهو يحاول تطوير دواء شخصي لعلاج الأورام السرطانية التي لديها طفرات في البروتين المسمى p53، وهو البروتين المسؤول، في الأيام العادية، عن مساعدة الخلايا التالفة على الانتحار المتعمد (موت الخلايا المبرمج). تعد الطفرات في الجين p53 من أكثر الطفرات شيوعًا في الأورام السرطانية. وفي مختبر سيغال، يتم اختبار تأثير الآلاف من هذه الطفرات المعزولة من الأورام على مدى تأثير العلاجات الكيميائية المختلفة على الخلايا. وبهذه الطريقة، سيكون من الممكن، في النهاية، تكييف العلاج الكيميائي الصحيح للمريض، في تلك الحالات التي توجد فيها طفرات في الجين p53.

إن الجمع بين علم الأحياء والرياضيات له تاريخ طويل. جريجور مندل، أبو علم الوراثة الحديث، استخدم بالفعل الرياضيات والاحتمالات لفك رموز طريقة وراثة الجينات. الطريقة التي يتطور بها التيار الكهربائي في الخلايا العصبية تم فك شفرتها من قبل آلان هودجكين وأندرو هكسلي بمساعدة نموذج رياضي، وهناك العديد من الأمثلة الأخرى. ولكن فقط في السنوات الأخيرة، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى مشروع الجينوم، تم التوصل إلى فهم أنه بدون معالجة رياضية متعمقة، سيواجه علم الأحياء صعوبة في المضي قدمًا، وفي مختبر إيران سيجال يتم تطبيق هذه الرؤية بالتأكيد.

הערה

للقراءة عن مشروع بكتيريا الأمعاء لإيران سيغال وعيران ألينيف، وحتى التسجيل والانضمام كمواضيع

تم نشر المقال بإذن من مجلة ساينتفيك أمريكان إسرائيل