آمال كبيرة لمرضى الفصام

نبذة عن بحث البروفيسور أبراهام نودلمان في تطوير دواء جديد لمرض انفصام الشخصية

الفصام (شيسات بالعبرية) هو مرض نفسي شائع (يصيب حوالي 1% من السكان)، ويتميز بأعراض ذهانية، واضطرابات في التفكير، وهلاوس، وانهيار عقلي. ومن المعتاد تقسيم أعراض المرض إلى "إيجابية" و"سلبية". الأعراض "الإيجابية" (بمعنى الإضافة إلى السلوك الذي يعتبر طبيعيًا) هي الهلوسة السمعية والأوهام بجنون العظمة والمزيد. في المقابل، فإن أعراض مثل اللامبالاة الكاملة، وعدم الاتصال بالبيئة، وعدم التكيف العاطفي مع ما يحدث تسمى "الأعراض السلبية".

تم اقتراح نظريات مختلفة لتفسير تطور المرض. يدعي أنصار نظرية النمو أن المرض مرتبط ببعض العيوب أثناء الحمل. وتعتمد هذه الفرضية بشكل أساسي على الدراسات الوبائية، حيث تم اكتشاف وجود علاقة بين مشاكل مثل العدوى الفيروسية أو الإجهاد الشديد للأم أثناء الحمل وبين فرص إصابة الجنين بالفصام في المستقبل.
وعلى النقيض من أدوية الجيل الأول والثاني الموجودة، فقد وجد أن الدواء يحسن القدرات المعرفية لدى المرضى بل ويعيد القدرات مثل الذاكرة والفكر المنظم والقدرة على الاستماع.

النظرية الثانية، نظرية الدوبامين، ترى أن الفصام يرتبط بزيادة في الناقل العصبي الدوبامين. يتم دعم هذه النظرية، من بين أمور أخرى، من خلال الدراسات التي أظهرت أن المواد المستخدمة كحاصرات مستقبلات الدوبامين D2 فعالة كمضادات للذهان. وهكذا، فقد تم اكتشاف مواد من عائلة الفينوثيازين، والتي كانت تستخدم في البداية بشكل رئيسي لعلاج الحساسية، في ستينيات القرن الماضي لها خصائص مضادة للفصام.

قبل أن يتم استخدام هذه الأدوية، تم إدخال المصابين بالفصام إلى مستشفى الأمراض العقلية وعلاجهم بالصدمات الكهربائية وحقن الأنسولين وغيرها من الأساليب القاسية. تسببت الأدوية من عائلة الفينوثيازين، والمعروفة باسم أدوية الجيل الأول أو "الأدوية النموذجية"، في حدوث تغيير فيما يتعلق بمرضى الفصام وانخفاض معدلات الاستشفاء في المستشفيات العقلية. لكن بعد فترة وجيزة، بدأت الأعراض الجانبية بالظهور: تشنجات، ورعشة، وتصلب العضلات، وحركات لا إرادية تشبه مرض باركنسون (يتميز بنقص الدوبامين).

نظرية أخرى، نظرية هرمون السيروتونين، ترى أن الاضطرابات في الناقل العصبي السيروتونين (5-HT) هي سبب المرض. في الثمانينات، بدأ ظهور جيل جديد من الأدوية، يُسمى "الأدوية النموذجية أ"، والتي تؤثر على مستقبلات السيروتونين. لقد ثبت أنه حتى هذه الأدوية لها آثار جانبية خطيرة - زيادة الوزن، ومرض السكري، والعجز الجنسي، وأكثر من ذلك.

عبور الحاجز

وترى نظرية أخرى أن الجمع بين زيادة الدوبامين ونقص الناقل العصبي المثبط، حمض جاما أمينوبوتيريك المعروف باسم GABA، هو ما يسبب الأعراض الشديدة لمرض انفصام الشخصية. في تحليلات ما بعد الوفاة لمرضى الفصام، تم العثور على انخفاض كبير في الخلايا العصبية التي تفرز GABA. لقد واجه تطوير دواء يعتمد على هذه النظرية حاجزًا يسمى حاجز الدم في الدماغ. هذا الحاجز عبارة عن هيكل غشائي يفصل بشكل انتقائي سائل الدم عن السائل النخاعي (CSF) وهو مهم لحماية الدماغ من الملوثات والعوامل الضارة الأخرى. العديد من المواد، وخاصة المواد المحبة للماء (قابلة للذوبان في الماء) مثل مادة GABA، لا يمكنها عبور الحاجز والانتقال من الدم إلى الدماغ، حيث من المفترض أن تعمل.

يقود البروفيسور أفراهام نودلمان، مؤسس تخصص الكيمياء الطبية في جامعة بار إيلان، بالتعاون مع د. آدا رافالي، د. إيريت جلعاد والبروفيسور أفراهام وايزمان من جامعة تل أبيب ومعهد فيلسنشتاين، تطوير دواء يهدف إلى التغلب على حاجز الدم في الدماغ وهو مخصص لعلاج مرضى الفصام.

كانت فكرة الباحثين هي ربط GABA بدواء موجود لعلاج الفصام، والمعروف بقدرته على عبور الحاجز الدموي الدماغي، وقد اختار البروفيسور نودلمان البيرفينازين (دواء من الجيل الأول) لأن الارتباط به ممكن كيميائيًا، الهدف هو أنه سيكون بمثابة حامل لجزيء GABA وحقنه في الدماغ.

يوضح البروفيسور نودلمان: "عند تطوير دواء مثل هذا، هناك العديد من الأسئلة، هل سيبقى الدواء حيًا ولا يتحلل في الدم؟ هل سينجح الارتباط بين المادتين فعلاً في التغلب على الحاجز الدموي الدماغي؟ وبعد ذلك، هل سيعمل مكونا الدواء بشكل تآزري في الدماغ، وما هو نشاط الجزيء ككل؟"

في هذه المرحلة، اتصل البروفيسور نودلمان وزملاؤه بشركة الأدوية Bioline Rx في إسرائيل، التي ساعدت في تمويل البحث. وأطلق على الدواء الجديد اسم BL-1020 وبدأت التجارب على الفئران لاختبار الآمال المعلقة على المادة الجديدة.

أولاً وقبل كل شيء، كان من الضروري إثبات أن مكون GABA ينجح بالفعل في اختراق الدماغ عندما يكون متصلاً بالناقل الذي تم اختباره. ولتحقيق هذه الغاية، استخدم الباحثون المادة المشعة BL-1020 وبحثوا عن المادة الموسومة في أدمغة الفئران. وأظهرت النتائج أن BL-1020 يخترق الدماغ سليمًا.

وفي وقت لاحق، اهتم الباحثون باختبار الفرق بين الآثار الجانبية للبارافينازين وحده والآثار الجانبية للدواء الجديد. وقام الباحثون بإيقاف الفئران على أطرافها الخلفية ووضع أطرافها الأمامية على عمود مسطح يرتفع حوالي خمسة سنتيمترات فوق السطح الذي كانت تقف عليه. هذا الوضع للفأر يذكرنا بعازف البيانو ولذلك سميت التجربة "تجربة البيانو". عندما تم إعطاء البارافينازين عن طريق الفم للفئران، لم يتمكنوا من تحريك أطرافهم الأمامية وظلوا في وضع "عازف البيانو". ومن ناحية أخرى، في الفئران التي تلقت المادة الجديدة لم يكن هناك أي عائق لحركة الأطراف وعادت الفئران إلى الوقوف على السطح المستقيم.

أثبتت هذه التجربة أن المادة الجديدة لا تسبب الآثار الجانبية المعتادة للعلاج بالبارافينازين وحده.

في هذه المرحلة، عندما ثبت أن الدواء الجديد قادر على الوصول إلى الدماغ وحتى تحييد الآثار الجانبية لعقار الجيل الأول، يبقى الشيء الأكثر أهمية هو إثباته - أن الدواء فعال بالفعل.

وبما أنه على حد علمنا فإن الفئران لا تعاني من مرض انفصام الشخصية، كان على الباحثين العثور على حالة من شأنها محاكاة أعراض المرض لدى الفئران. من المعروف أن الأشخاص المدمنين على الأمفيتامينات أو الكوكايين يظهرون سلوكًا مشابهًا لسلوك المصابين بالفصام لأن هذه المواد تسبب، من بين أمور أخرى، زيادة إفراز الدوبامين أو تمنع إعادة امتصاص الدوبامين من الحيز الموجود بين الخلايا العصبية.

وهكذا يبدأ الجرذ المحقون بالأمفيتامين في الجري وتحريك رأسه وتسلق الجدران (بالمعنى الحرفي للعبارة).

وقد تعامل الباحثون مع هذه السلوكيات كنموذج لأعراض الفصام واختبروا تأثير الدواء الجديد على سلوك الفئران. عندما تم حقن الأمفيتامين في فئران الاختبار، حاولوا تسلق الجدران أكثر من 100 مرة على مدار ساعتين وظهرت حركات رأس لا إرادية (أكثر من 400 حركة رأس على مدار ساعتين). عندما حقن الباحثون أيضًا GABA كما هو متوقع، لم يكن هناك أي تغيير في سلوك الفئران، حيث واجه GABA حاجز الدم في الدماغ. عندما أعطيت الفئران عقار البارافينازين وحده توقفت عن التسلق. في المقابل، عندما تلقت الفئران BL-1020، توقفت كل من حركات الرأس ومحاولات التسلق.

 لمساعدة البشر

في هذه المرحلة، وبعد أن ثبت في الفئران أن الدواء يصل إلى الدماغ، ويقلل من الآثار الجانبية، بل إنه فعال في تقليل الأعراض المميزة لمرض الفصام في النماذج الحيوانية، تقرر تقديم طلب للبحث السريري على البشر . بدأت الدراسة السريرية في يونيو 2006 عندما لم يتم اختبار فعالية الدواء في المرحلة الأولى ولكن سلامته فقط. شارك في هذه المرحلة 48 متطوعًا من الأصحاء، تلقى 12 منهم علاجًا وهميًا، أي دواء وهمي لا يحتوي على مادة فعالة. أولاً، تلقى المشاركون جرعات منخفضة جدًا من الدواء، وعندما ثبت أنها غير سامة، تم زيادة التركيز. في هذه المرحلة، ثبت أن جرعة عالية نسبيًا من البارافينازين، والتي كان من الممكن أن تسبب آثارًا جانبية إذا تم إعطاؤها بمفردها، تم تحملها عندما تم إعطاؤها مع GABA في الدواء الجديد.

وبعبارة أخرى، كما هو متوقع، فقط جزيء BL-1020 في مجمله لا يسبب الآثار الجانبية النموذجية للبارافينازين. أظهرت تجربة أخرى على متطوعين أصحاء الارتباط القوي للماكيولاكولا بمستقبلات الدوبامين المشابهة للبارافينازين، ولكن دون الآثار الجانبية المتوقعة للبارافينازين.

بدأت المرحلة الثانية من الدراسة السريرية في أكتوبر 2007 وشارك فيها مرضى الفصام. من بين أمور أخرى، كان الغرض من هذه المرحلة هو تحديد سلامة وفعالية الدواء وكذلك الجرعة المطلوبة. أولاً، تم اختبار تركيزات مختلفة على 36 مريضًا (المرحلة IIa) وبعد ذلك تم اختبار فعالية وسلامة الدواء على 363 مريضًا بالفصام (المرحلة IIb) حيث تلقى كل مريض العلاج لمدة ستة أسابيع. انتهت هذه المرحلة في سبتمبر 2009 وتم التحقق من الفرضيات والآمال المتعلقة بالمادة الجديدة: لم تظهر أي آثار جانبية تقريبًا، وكانت هناك آثار إيجابية وانخفاض في أعراض الفصام.

علاوة على ذلك، فقد وجد أن الدواء يحسن القدرات الإدراكية لدى المرضى بشكل ملحوظ. هذه النتيجة مهمة بشكل خاص، لأن أدوية الجيل الأول والثاني الحالية تفشل في استعادة القدرات المعرفية للمتضررين من المرض. بمعنى آخر، لا يقتصر الأمر على أن الدواء الجديد لا يسبب الآثار الجانبية المعتادة للأدوية الموجودة، ولكنه يستعيد أيضًا القدرات المعرفية مثل الذاكرة والتفكير المنظم والقدرة على التحدث والاستماع والمزيد. علاوة على ذلك، وبسبب الآثار الجانبية الشديدة لأدوية الجيل الأول والثاني، فإن حوالي 40٪ فقط من المرضى يستمرون في العلاج الدوائي والعديد من المرضى ينهون حياتهم.

البروفيسور نودلمان وشركاؤه متفائلون جدًا بنجاح الدواء. ويوضح أن "المادة لها العديد من الخصائص التي تميز الدواء الجيد". "إنه جزيء سهل التحضير والتنظيف، والمواد مستقرة وغير سامة، ويمكن تناول الدواء عن طريق الفم، وبما أنه قابل للذوبان في الماء فيمكن حقنه أيضًا، وأكثر من ذلك".

وبما أن الدواء الجديد خالي، على ما يبدو، من آثار جانبية خطيرة، فمن المؤمل أن تكون الاستجابة لتناوله أعلى من الاستجابة للأدوية الموجودة وبالتالي سيكون قادرا على مساعدة أولئك الذين يعانون من المرض بشكل كبير.

وفي محادثة مع البروفيسور نودلمان، تحدث أكثر عن تطور الدواء.

كيف جاءت فكرة ربط GABA بدواء موجود لتكوين الدواء الجديد؟
"لقد تم نشر في الأدبيات أنه بين المرضى الذين يعالجون بأدوية تعمل على الجهاز العصبي المركزي، مثل المهدئات أو مضادات الاكتئاب، فإن معدل الإصابة بسرطان الدماغ أقل من عامة السكان. ومن هنا جاءت فكرة إضافة مادة مضادة للسرطان، مثل حمض البيوتيريك، إلى دواء نفسي لعلاج مرضى السرطان. ورغم أن هذا الاتجاه لم يكن ناجحا، إلا أن ذلك دفعنا إلى ذكر مادة أخرى، والتي على الرغم من أنها لا تملك خصائص مضادة للسرطان، إلا أنها تشبه في تركيبها حمض البيوتريك، وهي GABA. وبما أن GABA غير قادر على عبور حاجز الدم في الدماغ، فقد جاءت فكرة ربطه بمادة مضادة للذهان كحامل، واخترنا البارافينازين، الذي يسمح كيميائيًا لـ GABA بالاتصال به.

هل سجلت براءة اختراع لتطوير الدواء؟
"نعم بالتاكيد. تعود براءة الاختراع إلى جامعة بار إيلان وجامعة تل أبيب. تم منح ترخيص استخدام براءة الاختراع لشركة Bioline Rx."

هل تقومون بتجنيد المزيد من المرضى للدراسة السريرية؟
"يتم الاتصال بي باستمرار من قبل الأشخاص المهتمين بالمشاركة في البحث السريري. ولم يعرف بعد أين ستقام المرحلة الثالثة من الدراسة. ومن الممكن أن تكون هناك عمليات تجنيد في إسرائيل".

على افتراض أن المرحلة الثالثة من البحث السريري ستمر بنجاح، متى من المتوقع طرح الدواء في الأسواق؟
"من غير المتوقع أن يتم تسويق الدواء قبل عام 2014. فحتى لو استمرت التجربة نفسها بضعة أشهر فقط، فإن جمع كافة التقارير وتحليل البيانات والحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء (FDA) يستغرق وقتًا طويلاً". ".

هل تعتقد أن الدواء قد يكون مناسبًا أيضًا لاضطرابات نفسية أخرى، بالإضافة إلى الفصام؟
"يتوقع BiolineRX أن الدواء يمكن أن يكون مناسبًا للأمراض المعرفية الأخرى مثل مرض الزهايمر."

دينا فولودارسكي حاصلة على درجة الماجستير في علوم الحياة من معهد وايزمان ودرجة البكالوريوس في علوم الحياة من الجامعة العبرية.

تم نشر المقال في مجلة جاليليو عدد فبراير 2010

وفي نفس الموضوع على موقع العلوم

• انتهت Bioline R.X من تجنيد المرضى للمرحلة 2B من التجارب السريرية
• دواء ثوري لمرض انفصام الشخصية تم تطويره في بار إيلان، وقد خضع للتجارب السريرية بنجاح