السباق على مضادات حيوية جديدة

ينخرط الباحثون والأطباء من مجتمعات المهاجرين في محاولات لتطوير أدوية تعمل على "البكتيريا الخارقة" العنيفة بشكل خاص والتي طورت مقاومة للمضادات الحيوية المتاحة اليوم

بواسطة: د. دينا ظفاريري، جاليليو

في السباق بين مطوري الأدوية والبكتيريا التي تطور مقاومة ضدها، تم تسجيل إنجاز للإنسان، مع اكتشاف مضاد حيوي جديد: نشرت صحيفة نيتشر مقالاً بقلم جون وانغ وزملائه من مختبرات الأبحاث التابعة لشركة ميرك الشركة في نيوجيرسي. يتناول المقال اكتشافهم الجديد الذي يقدم إجابة على السلالة الجديدة من المكورات العنقودية الذهبية. هذه "البكتيريا الخارقة"، التي ظهرت عام 1996، مقاومة لجميع أنواع المضادات الحيوية المعروفة، وتشكل تهديدًا خطيرًا لمن يدخلون المستشفى.

في الولايات المتحدة، تشير التقارير إلى أن 90 ألف مريض في المستشفيات يصابون بالعدوى في المستشفيات كل عام؛ والبكتيريا المقاومة للأدوية مسؤولة عن 75% من وفيات هؤلاء المرضى. إن التهديد المتزايد باستمرار للعدوى الناشئة عن البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية، بسبب استخدامها على نطاق واسع في المستشفيات، يستلزم السباق لإيجاد أنواع جديدة من المضادات الحيوية التي تعمل بآليات مختلفة عن تلك المعروفة. في المستشفيات، تم إنشاء سلالات مقاومة من المكورات العنقودية، تسمى MRSA - S. aureus المقاومة للميثيسيلين وMDR - مقاومة للأدوية المتعددة، مما يعني، على التوالي، أن المكورات العنقودية الذهبية مقاومة للمضاد الحيوي الميثيسيلين، أو لديها مقاومة لأنواع كثيرة من المضادات الحيوية. . كما ظهرت سلالات مقاومة من المكورات المعوية. المكورات العنقودية والمكورات المعوية هي أنواع من البكتيريا من المجموعة إيجابية الجرام (انظر الإطار)، والتي تسبب الالتهاب الرئوي والأمراض القاتلة الأخرى. في معظم الأحيان، تكون المكورات العنقودية الذهبية بكتيريا غير ضارة، توجد على جلد الأشخاص الأصحاء. فقط عندما يخترق جرحا في الجسم أو الجهاز التنفسي فإنه يسبب خطرا جسيما وربما يؤدي إلى الوفاة.

حرب على عدة جبهات

كانت الجبهة الأولى التي تركزت عليها الحرب ضد البكتيريا هي الجدار المخصص للبكتيريا فقط، والذي سمح بإحداث ضرر فريد للبكتيريا، دون التسبب في ضرر مباشر لجسم المضيف. "الأسلحة" الموجودة في المقدمة كانت البنسلينات، والتي كانت تستهدف بشكل رئيسي البكتيريا إيجابية الجرام ذات الجدران السميكة؛ تم إنتاجه لأول مرة في عام 1941.

يتضمن هيكل مركبات البنسلين، بما في ذلك الميثيسيلين، حلقة بيتا لاكتام (-لاكتام ب). تحتوي هذه الحلقة على بنية مشابهة للبنية الموجودة في نهاية خماسي الببتيد في طبقة الجدار المركبة حديثًا. إن إنزيم ناقلة الببتيداز، الذي يرتبط، أثناء تكوين الجدار الطبيعي، بهذا الهيكل، يرتبط بدلاً من ذلك بحلقة بيتا لاكتام من البنسلين؛ الطبقة الجديدة في الجدار غير متصلة بالطبقات السابقة، مما يؤدي إلى تلف إنشاء الجدار.

مع مرور الوقت، طورت البكتيريا أنظمة جعلتها مقاومة للميثيسيلين وغيره من مشتقات البنسلين شبه الاصطناعية. تتضمن بعض هذه الأنظمة إنزيمًا يكسر حلقة بيتا لاكتام للمضاد الحيوي؛ وتشمل الأنواع الأخرى ناقلة الببتيداز التي تكون كفاءة ربطها بحلقة بيتا لاكتام أقل بكثير من كفاءة الإنزيم الأصلي.

مع اكتشاف سلالة MRSA، تم تطوير المضاد الحيوي فانكومايسين، والذي على الرغم من أنه يعمل في نفس الوصلة لإنشاء الجسور في الجدار، ولكن بدلاً من الارتباط بالإنزيم، فإنه يرتبط بالركيزة، أي بالجدار نفسه. . ولم يتفاجأ الأطباء والباحثون باكتشاف أنه بعد الانتقال إلى الاستخدام الواسع النطاق للفانكومايسين، ظهرت سلالات من جرثومة MRSA المقاومة للفانكومايسين - VRSA - وتم عزلها. العامل الرئيسي الذي أعطى هذه السلالات مقاومتها هو وجود جدار أكثر سمكًا من جدار الخلية في السلالة البرية.

إن البكتيريا التي تتمتع بالقدرة على إنتاج إنزيمات معينة، والتي تمنحها مقاومة للأدوية، لا تنقلها إلى نسلها فحسب؛ وقد ينقل أيضًا هذه القدرة إلى بكتيريا أخرى. يتم هذا الانتقال باستخدام البلازميدات (شرائح دائرية صغيرة من الحمض النووي، والتي توجد في الخلية البكتيرية بشكل منفصل عن الكروموسوم) أو الترانسبوزونات - "الجينات القافزة".

طورت "البكتيريا الخارقة" مقاومة

على الرغم من الحاجة الملحة لأنواع جديدة من المضادات الحيوية، ذات آليات عمل مختلفة، فقد تم تطوير عائلتين جديدتين فقط من المضادات الحيوية على مدار الأربعين عامًا الماضية. لسوء الحظ، طورت "البكتيريا الخارقة" مقاومة ضدهم أيضًا.

إحدى عائلة أدوية المضادات الحيوية الجديدة، عائلة أوكسازوليدينون، التي ينتمي إليها المضاد الحيوي لينزوليد، هي المجموعة الوحيدة من المضادات الحيوية التي ليست من أصل طبيعي. تم تصميم المركب للتدخل في الخطوة الأولية لتخليق البروتين. تم تصنيع المركب لأول مرة، مما أسعد الباحثين، في عام 1996، في نفس وقت اكتشاف المقاومة التي اكتسبتها بكتيريا المكورات العنقودية ضد جميع مشتقات البنسلين، وتمت الموافقة عليه ودخل في الاستخدام على نطاق واسع في عام 2000.

تم تصميم أدوية المضادات الحيوية من هذه العائلة للارتباط بإحدى الوحدات الفرعية التي تشكل ريبوسوم البكتيريا، المعروف أيضًا باسم البنية المسؤولة عن تصنيع البروتينات من الأحماض الأمينية، لإتلاف وظيفتها وبالتالي إتلاف العملية الأساسية لتخليق البروتين.

لقد قتلت الأدوية من عائلة أوكسازوليدينون أيضًا بكتيريا المكورات العنقودية من سلالة MRSA، ولكن في وقت مبكر من عام 2001 ظهرت سلالات من MRSA كانت أيضًا مقاومة لعائلة أوكسازوليدينون، وفي أعقابها ظهرت بكتيريا أكثر مقاومة. العائلة الثانية من أدوية المضادات الحيوية الجديدة التي تم تطويرها هي مجموعة من الببتيدات الدهنية الطبيعية التي تفرزها بكتيريا Streptomyces roseosporus. الببتيد الشحمي هو مركب يتكون من سلسلة من الأحماض الأمينية التي يرتبط بها ذيل دهني. وينتمي إلى هذه المجموعة مركب الدابتومايسين، وهو ببتيد دهني دائري (مثل الببتيدات الدهنية الأخرى التي تنتجها هذه البكتيريا).

عندما يدخل الدابتومايسين الدهني الببتيد جدار البكتيريا، يخترق الذيل الدهني الغشاء البكتيري ويسبب إزالة الاستقطاب الكهربائي السريع للغشاء وإطلاق أيونات البوتاسيوم. ونتيجة لذلك، يتوقف تخليق الحمض النووي الريبي (DNA)، والحمض النووي الريبي (RNA) والبروتينات في الخلية، وتموت البكتيريا. وحتى وقت كتابة الخبر لم يتم العثور على أي بكتيريا مقاومة لهذا المضاد الحيوي. يعمل الدواء ضد البكتيريا إيجابية الجرام الهوائية وغير الهوائية. ومع ذلك، نظرًا للبنية الدهنية للجزيء، لا يمكن استخدام هذا الدواء إلا لعلاج الجروح والقروح الخارجية، وليس للعلاج الداخلي، عند تناوله عن طريق الفم.

وهنا ولد أمل جديد. تتناول مطبوعة Jun Weng نيابة عن شركة Merck عائلة جديدة من أدوية المضادات الحيوية التي تعمل بفعالية ضد سلالات المكورات المعوية والمكورات العنقودية المقاومة للأدوية المتعددة.

وقام الباحثون في الشركة بمسح 250,000 ألف مستخلص من الكائنات الحية الدقيقة التي تفرز مواد مضادة للبكتيريا. أدت سلسلة من الدراسات الشاملة، والتي شملت علم الوراثة البكتيرية والكيمياء الحيوية وأبحاث الأدوية والبيولوجيا الهيكلية، إلى اكتشاف مركب صغير جديد يعرف باسم بلاتينسيمايسين ومشتق من بكتيريا ستربتومايسز بلاتنسيس. تم عزل هذه البكتيريا من التربة في جنوب أفريقيا.

يهاجم مركب بلاتانساميسين الإنزيم الرئيسي في مسار تخليق الأحماض الدهنية الطويلة في البكتيريا، والتي تعد اللبنات الأساسية للأغشية الموجودة في البكتيريا، وخاصة في الغشاء الخارجي، خارج الجدار، مما يقوي الجدار. إن الإنزيم الموجود في البكتيريا ليس مشابهًا لذلك الموجود في الثدييات، وبالتالي فإن هجوم المضاد الحيوي يكون فريدًا في المسار البكتيري.

ولم تثبت فعالية المضادات الحيوية الجديدة حتى الآن إلا في حالات العدوى التي تصيب الفئران، ولا يزال أمامها طريق طويل حتى تجتاز مراحل التجارب ما قبل السريرية والسريرية على البشر. ومع ذلك، يعتبر البلاتانساميسين -المشتق من إحدى البكتيريا- حاليًا المضاد الحيوي الأكثر فعالية واكتشافًا مشجعًا في السباق المرهق والمستمر بيننا وبين البكتيريا.

ووفقا لإريك براون، عالم الأحياء الدقيقة في جامعة ماكماستر في هاميلتون، كندا، فإن هذا يعد وعدا كبيرا في مجال كان مخيبا للآمال وغير واعد. ووفقا لبراون، فإن هذا الاكتشاف يوضح مقدار الحكمة التي تستثمرها الطبيعة في البحث عن مثبطات نشاط الإنزيم.

البكتيريا إيجابية الجرام

تلوين جرام هو تلوين تم تطويره في عام 1884 من قبل الطبيب الدنماركي هانز كريستيان جرام (جرام). يميز هذا التلوين بين مجموعتين رئيسيتين من البكتيريا، والتي تسمى بالتالي "إيجابية الجرام" و"سلبية الجرام". يعتمد التلوين على الاختلافات في سمك جدار البكتيريا. المكون الرئيسي للجدار هو الببتيدوغليكان، الذي تم بناؤه من وحدات متكررة من اثنين من السكريات: N-أسيتيل جلوكوز أمين وحمض N-أسيتيل موراميك. يرتبط خماسي الببتيد المكون من خمسة أحماض أمينية بحمض المورميك.

الفرق الرئيسي بين البكتيريا إيجابية الجرام وسالبة الجرام هو سمك الجدار. في البكتيريا إيجابية الجرام، يشكل الجدار 90٪ من الوزن الجاف للغلاف المحيط بالبكتيريا، بينما في البكتيريا سالبة الجرام - حوالي 10-5٪ من الوزن. سمك الجدار وثباته في البكتيريا موجبة الجرام هي المسؤولة عن الجسور المكونة من خمس وحدات من الحمض الأميني الجلايسين، والتي تربط سلاسل الأحماض الأمينية.