اكتشف علماء معهد وايزمان آلية أمنية وراثية تمنع تفشي الطفرات

كل عملة لها وجهان. وقد تبين أن هذه الأشياء صحيحة أيضًا عندما يتعلق الأمر بالطفرات

معهد وايزمان

كل عملة لها وجهان. وقد تبين أن هذه الأشياء صحيحة أيضًا عندما يتعلق الأمر بالطفرات، وهي أخطاء وراثية في المادة الوراثية، الحمض النووي. المفهوم المقبول هو أنه مع تكاثر الطفرات، يزداد خطر الإصابة بالسرطان. ومع ذلك، في السنوات الأخيرة، أصبح من الواضح أن العمليات المسببة للطفرات، والتي تحدث بجرعة منخفضة، تحمينا بالفعل من تطور السرطان. كيف يعرف الجسم كيف يتأكد من أن العمليات المسببة للطفرات ستتم بالقدر الصحيح، وأنها لن تخرج عن نطاق السيطرة، ولن تسبب زيادة حادة في خطر الإصابة بالسرطان؟ إجابة أولية على هذا السؤال تنبثق من الأبحاث التي أجراها مؤخرا البروفيسور تسفي ليفنا، طلاب البحث شارون أفكين وليان تاوب، والدكتور زيف سيفيل من قسم الكيمياء البيولوجية، والبروفيسور موشيه أورين من قسم بيولوجيا الخلايا الجزيئية، واثنين من الباحثين من الولايات المتحدة الأمريكية. نُشرت هذه الدراسة اليوم (4 مايو 2006) في المجلة العلمية Molecular Cell.

تعتمد عملية تكاثر المادة الوراثية، في عملية انقسام الخلايا الحية، على عائلة من الإنزيمات من نوع بوليميراز الحمض النووي. "ينتقل" هذا الإنزيم على أحد خيوط المادة الوراثية، "يقرأها" وينتج نسخة تعتمد عليها تدخل إلى الخلية الجديدة التي تتطور من الخلية الأصلية. عندما يكون هناك ضرر كيميائي على شريط الحمض النووي (نتيجة للإشعاع أو التعرض لمختلف المواد الضارة)، فإن الإنزيم الذي يتمتع بمستوى جيد من الدقة يتوقف ولا يمكنه الاستمرار في طريقه. مثل هذا التوقف يؤدي إلى موت الخلية. نظرًا لأنه من الواضح أنه ليس كل ضرر يلحق بالحمض النووي يبرر مثل هذه الخطوة المتطرفة، فقد تطورت أيضًا إنزيمات "مهملة" نسبيًا في الجسم، وهي قادرة على "الارتجال" ومواصلة العملية حتى عندما تتعرض للضرر. هذه العملية، المعروفة باسم "إصلاح الحمض النووي المعرض للخطأ"، هي عملية تسوية: فهي تسمح للخلية بالعيش، ولكن على حساب خلق معين من الطفرات التي تنشأ حتما نتيجة للحاجة إلى تكرار الحمض النووي المقطع، حيث أدى الضرر إلى تعطيل المعلومات الوراثية من أجل تقليل عدد الطفرات، تم تطوير ما لا يقل عن عشرة إنزيمات مكررة للحمض النووي "المهملة" في الجسم. للوهلة الأولى يبدو هذا متناقضا، حيث أن تكاثر مثل هذه الإنزيمات قد يؤدي إلى نتيجة غير مرغوب فيها وهي زيادة معدل الطفرات. ولكن في الواقع، يتمتع كل إنزيم مهمل بالخبرة اللازمة للتغلب بدقة نسبية على أنواع معينة من تلف الحمض النووي. عندما يعالج كل إنزيم الضرر المقصود فقط، تكون النتيجة مستوى منخفض نسبيًا من الطفرات، وبالتالي يكون هناك خطر منخفض للإصابة بالسرطان. ومن الواضح أن مثل هذه الآلية تتطلب نظام رقابة صارم يمنع النشاط غير المقيد للإنزيمات المتكاثرة "المهملة"، والتي قد تسبب تكاثرًا غير مرغوب فيه للطفرات.

اكتشف البروفيسور ليفنا وأعضاء مجموعته البحثية مؤخرًا الآلية الأمنية التي تمنع تفشي الطفرات بشكل مفرط. وتعتمد هذه الآلية على نوع من ترتيب العمل الصارم بين الإنزيمات "المهملة" التي تضاعف الحمض النووي، بحيث لا يعمل كل منها إلا عندما تكون هناك حاجة حقيقية لخصائصه الخاصة، مما يقلل في النهاية من معدل الطفرات.

اللاعبون الرئيسيون في آلية الأمان هذه هم البروتينات p53 وp21. كان البروتين p53 يُعرف سابقًا باسم "حارس الجينوم"، حتى أنه حصل على لقب "جزيء العام" من قبل المجلة العلمية "Science". ويلعب هذا البروتين دورًا مركزيًا في تثبيط العمليات السرطانية في الجسم وفي اتخاذ "القرار" عندما يمكن إصلاح الضرر الجيني الذي لحق بالخلية، وعندما يكون شديدًا لدرجة أنه من الأفضل منع تطور ورم سرطاني. للتسبب في موت الخلية الفردية. يكشف بحث البروفيسور ليفنا أن p53 وأحد أقاربه، p21، هما عاملان أمنيان يقيدان معدل النشاط ويخلقان طفرات في الإنزيمات التي تضاعف الحمض النووي. وعندما تتضرر وظيفة أحد هذه البروتينات التنظيمية، تقل مراقبة الجسم لعمليات التكاثر الجيني، مما يتسبب في النشاط غير المقيد للإنزيمات "المهملة"، ويؤدي إلى تكوين المزيد من الطفرات وزيادة خطر الإصابة بالسرطان.

كيف يفعلون ذلك؟ وتبين أن الإنزيم الذي ينسخ الحمض النووي مرتبط بشريط المادة الوراثية الذي يتحرك عليه عن طريق نوع من "المزلاج الجزيئي". عندما يواجه هذا الإنزيم تلفًا في الحمض النووي، يتمسك بروتين اليوبيكويتين بـ "مصيدته الجزيئية". عادة ما "يحدد" هذا البروتين البروتينات الموجهة للتحلل، لكنه في هذه الحالة يشكل نوعًا من "المرساة" التي ترتبط بها الإنزيمات المكررة البديلة والأكثر "إهمالاً". ينشط البروتين p53 عملية تكوين البروتين p21، ويرتبط أولاً بـ "المصيد الجزيئي"، ويسرع ارتباط اليوبيكويتين به. كما أنه يزيد من القدرة على صنع الإنزيم المكرر الذي فشل وإزاحته من الطريق، وبالتالي إعداد المنطقة لاستيعاب أسرع وأكثر كفاءة لليوبيكويتين، والذي يرتبط به الإنزيم البديل بعد ذلك. هذه هي الطريقة التي ينظم بها p21 عملية تكرار المادة الوراثية مع الحفاظ على التوازن بين حاجة الجسم للحفاظ على الخلايا حية (حتى مع امتياز معين والرضا بمستوى غير كامل من الدقة)، ومنع تكوين خلايا كبيرة جدًا. كمية الطفرات، والتي من الممكن أن تزيد إلى درجة غير مرغوب فيها من خطر الإصابة بالأورام السرطانية.