من خلال تحرير المكابح التي تفرضها الخلايا السرطانية على جهاز المناعة، يعمل الباحثون الآن على تطوير جيل جديد من العلاجات القوية ضد الأمراض الخبيثة
في يونيو/حزيران 2004، طُلب مني التحقق من حالة امرأة تبلغ من العمر 22 عاماً كانت قد تخرجت للتو من الكلية وكانت مخطوبة. في الأشهر التي سبقت التخرج، عانت شيرلي (اسم مستعار) من سعال مزعج. وأخيرًا، أظهر التصوير المقطعي المحوسب (CT) عقيدات متعددة داخل وحول رئتيها. كشفت الخزعة أن نقائل سرطان الجلد كانت قد انتشرت من سرطان الجلد الذي لم تكن شيرلي تعلم بوجوده. بدأت على الفور العلاج الكيميائي وغيرت موعد الزفاف على عجل.
لسوء الحظ، أدت جولتان من العلاج الكيميائي والإشعاعي لدماغها خلال عامين من اكتشافها إلى إبطاء انتشار السرطان، لكنها لم توقفه. كانت خيارات شيرلي تنفد. أخبرتها عن دراسة جديدة كانوا يختبرون فيها دواءً مبتكراً يهدف إلى تحفيز جهاز المناعة ضد السرطان.
وعلى الرغم من أنها كانت تجربة عشوائية، مما يعني أن عددًا قليلاً فقط من المشاركين سيحصلون على الدواء الجديد، الذي كان يسمى آنذاك MDX-010، إلا أن شيرلي وافقت على المشاركة. وبعد أربع جلسات علاج، أظهرت سلسلة جديدة من الأشعة المقطعية أن الورم الميلانيني قد اختفى دون أن يترك أثرا. وحتى يومنا هذا، لا تزال شيرلي في حالة شفاء تام من المرض. لديها طفلان جميلان يتمتعان بصحة جيدة، وعلى حد تعبيرها، "استعادت حياتها".
ليجابي، خبير وباحث في مجال السرطان، إن التحول الذي مرت به شيرلي أعطى صحة لسنوات عديدة من الآمال في أن ينجح العلماء بالفعل في تطوير أدوية قوية لعلاج السرطان، من خلال تنشيط جهاز المناعة في الجسم ضد المرض الخبيث. وقد ارتفع مستوى تفاؤل المجتمع الطبي في عام 2013 عندما علمنا عن نجاحات مماثلة لهذا العلاج وعلاجات مماثلة لدى مرضى سرطان الدم وسرطان الكلى وسرطان الرئة في مراحل متقدمة. ورغم أن العلاج المناعي ليس بأي حال من الأحوال علاجاً سحرياً لجميع الأمراض، فإن التقدم الذي تم تحقيقه مؤخراً يسمح لنا بمعالجة المراحل المتقدمة من السرطان بطريقة أفضل بكثير مما كان ممكناً في العقود الماضية.
طبقات الحماية
إن الشعور بأن الجهاز المناعي قادر على السيطرة على السرطان ليس بالأمر الجديد. بدأت محاولات تسخير أنظمة الدفاع في الجسم ضد الأمراض الخبيثة منذ أكثر من 100 عام عندما حاول ويليام كولي، وهو جراح في مستشفى نيويورك للسرطان (الآن مركز ميموريال سلون كيترينج)، استخدام البكتيريا التي تم قتلها بالتسخين لهذا الغرض. . بعد ملاحظة أن بعض المرضى يميلون إلى العيش لفترة أطول إذا أصيبوا بعدوى بعد جراحة السرطان، افترض كولي أن أنظمة الدفاع الداخلية للجسم، التي تنشطها العدوى، تهاجم الورم أيضًا.
على مدى العقود الماضية، تعلم العلماء الكثير عن الخلايا التي تشكل هذا النظام الدفاعي، والوسطاء الكيميائيين والمفاتيح الجزيئية التي تنظمه بعناية. خلال هذا الوقت، تعلموا كيف يتحرك الجهاز المناعي بسرعة لتحديد مسببات الأمراض التي يحتمل أن تكون خطرة، مثل البكتيريا أو الفيروسات. وتعرف الباحثون أيضًا على العديد من أنظمة التحكم المهمة التي تحد من جهاز المناعة بحيث لا يخرج عن نطاق السيطرة ويدمر الكثير من الأنسجة السليمة أثناء الهجوم. ونتيجة لذلك، حصلوا على رؤى تفصيلية حول كيفية استجابة الجهاز المناعي للسرطان وتنشيطه.
الطبقة الأولى من الدفاع ضد مسببات الأمراض هي الاستجابة العامة ضد البكتيريا والفيروسات التي تتوسطها خلايا الدم البيضاء التي تسمى العدلات وحيدات. تنتمي هذه الخلايا إلى الجهاز المناعي الفطري، وتتمثل مهمتها في تحديد جوانب معينة من التشريح الجزيئي المشترك بين جميع البكتيريا أو الفيروسات، مثل أجزاء من غلافها الخارجي، أو ميزات في بنية DNA أو RNA الخاصة بها والتي تختلف عن تلك الموجودة في أكثر من غيرها. الكائنات الحية المتقدمة. على الرغم من أن خلايا الدم البيضاء هذه لا تركز على العامل الممرض أو بروتين معين، إلا أنها تمكنت مع ذلك من تدمير العديد من الغزاة الميكروبيولوجيين، وبالتالي إنتاج أجزاء جزيئية، تسمى المستضدات، والتي يتعرف عليها اللاعبون الآخرون في الجهاز المناعي على أنها مادة غريبة.
تستخدم الخلايا المسؤولة عن الطبقة الثانية من الدفاع، والمعروفة باسم الجهاز المناعي المكتسب، هذه المستضدات كنقطة انطلاق لاستجابة أكثر دقة. إذا نجح هذا التفاعل، فإنه يخلق ذاكرة حية لمسببات الأمراض الغازية بحيث يمكن التعرف عليها بسهولة أكبر في المستقبل. يوجد في قاعدة التفاعل المكتسب نوعان من الخلايا: الخلايا التائية والخلايا البائية.
هناك أنواع مختلفة من الخلايا التائية، لكنها جميعها تنحدر من الخلايا السلفية التي تنشأ في الغدة الصعترية، وهو عضو صغير يقع فوق القلب مباشرة، في وسط الصدر. يتم إنتاج الخلايا البائية في نخاع العظم وتكون مسؤولة عن تكوين الأجسام المضادة. تستهدف الأجسام المضادة وجزيئات معينة في الخلايا التائية المستضدات المناسبة، مما يمكّن الجهاز المناعي من استهداف البكتيريا أو الخلايا المصابة التي تعرض هذه المستضدات على سطحها وتدميرها.
عندما يعمل الجهاز المناعي على النحو الأمثل، يعمل الفرع الفطري والفرع المكتسب معًا لتحديد الغزاة الخطرين والتخلص منهم. بالإضافة إلى ذلك، تحتفظ مجموعة فرعية من الخلايا التائية بذاكرة جزيئية طويلة المدى للتهديد الأصلي، بحيث يمكن تحييده بسرعة أكبر إذا تكرر في المستقبل.
ومن المعلوم أن الورم السرطاني ليس عدوى بكتيرية. يتشكل السرطان عندما تخضع خلايا الجسم لتغيرات وراثية معينة وتغيرات أخرى. وعلى الرغم من ذلك، من المفترض أن يتعرف الجهاز المناعي على الخلايا السرطانية لأنها تظهر على سطحها شظايا من جزيئات غير طبيعية، غريبة عن الخلايا التائية والخلايا البائية. ولأسباب مختلفة، كثيرا ما يفشل الجهاز المناعي في حربه على السرطان. أدت الجهود المبذولة على مر السنين لمحاولة تعزيز الاستجابة المناعية إلى نتائج مختلطة. ومع ذلك، فإن الدراسات الحديثة تتخذ نهجا مختلفا وتؤدي إلى نجاحات أكثر اتساقا. وتبين أن الورم السرطاني يستغل في بعض الأحيان مفاتيح إيقاف تشغيل الجهاز المناعي الطبيعية، مما يضعف استجابته للخلايا الخبيثة. تحاول الأساليب الجديدة إزالة هذه القيود.
الضوابط والتوازنات
ينتمي الدواء التجريبي الذي أنقذ حياة شيرلي إلى هذا النهج الجديد. لقد نشأ هذا من بحث على بروتين يعرف باسم CTLA-4، والذي يوجد في العديد من أنواع الخلايا التائية، ولكنه لا يعمل إلا بعد أن تتعرف بعض الخلايا التائية على هدفها وتتلقى "الضوء الأخضر" من جزيئات أخرى. عند تنشيط عملية التصفية، يعمل CTLA-4 والعديد من البروتينات الأخرى كسلسلة من المكابح أو نقاط التفتيش التي تمنع الجهاز المناعي من أن يصبح مدمرًا للغاية.
وتصبح الحاجة إلى نقاط المراقبة هذه واضحة عندما تكون مفقودة. تموت الفئران المعدلة وراثيا لتفتقر إلى بروتين CTLA-4 عند عمر ثلاثة إلى أربعة أسابيع. عندما لا يكون هناك من يكبح جهاز المناعة، تخترق الخلايا التائية المنشَّطة جميع أعضاء الجسم الطبيعية وتدمرها تمامًا. وأظهرت النتائج، التي نشرت في عام 1995، أن النقص المستمر في هذا الجزيء الوحيد يمكن أن يسبب رد فعل مناعي ذاتي مميت.
وفي العام نفسه، افترض جيمس إليسون، الذي كان يعمل آنذاك في جامعة كاليفورنيا، بيركلي، أنه إذا أمكن إسكات المثبط الجزيئي CTLA-4 مؤقتًا، فإن الجهاز المناعي سيكون قادرًا على مهاجمة الخلايا السرطانية بقوة أكبر، وسوف تتقلص الأورام. قرر إليسون وزملاؤه اختبار الفرضية على الفئران عن طريق إدخال جسم مضاد اصطناعي يضعف نشاط CTLA-4.
في الواقع، تسبب حجب نشاط CTLA-4 في تراجع العديد من الأورام المزروعة في فئران المختبر، بما في ذلك سرطان القولون والساركوما. وفي تجارب أخرى، تقلصت أورام سرطان الجلد بشكل ملحوظ عندما عولجت الفئران بجسم مضاد يحجب CTLA-4 ولقاح تجريبي مصنوع من خلايا سرطان الجلد المعدلة لتحفيز هجوم الجهاز المناعي المستهدف على الورم.
وكانت الخطوة التالية هي تجربة هذا النهج، المعروف باسم حصار نقطة التفتيش المناعية، على البشر. تحول إليسون إلى شركة التكنولوجيا الحيوية Medarex، التي طورت نسخة بشرية من الجسم المضاد الذي يحجب CTLA-4 (كان الجسم المضاد يسمى في البداية MDX-010 والآن ipilimumab)، وبدأ تجارب سريرية على المرضى الذين عانوا من سرطان متقدم للغاية ولم يتم علاجه. الاستجابة للعلاجات الأخرى. تم شراء ميدركس في نهاية المطاف من قبل شركة بريستول مايرز سكويب (BMS)، التي واصلت تطوير الدواء وحصلت على الموافقة لتسويقه في عام 2011.
بالفعل في التجربة الأولى، وكذلك في التجارب اللاحقة، كان هناك تراجع ملحوظ للغاية في الأورام لدى بعض المرضى. ولكن قبل حدوث ذلك، أدت الاختبارات الأولية التي حاولت تقييم مدى نجاح العلاج إلى نتائج غريبة. وسرعان ما أدرك الباحثون أنه عندما يتعلق الأمر بالعلاج المناعي، فإن الطرق المعتادة لاختبار نجاح العلاج يمكن أن تكون مربكة.
معدلات النجاح
يستطيع أطباء الأورام في كثير من الأحيان معرفة مدى استجابة المريض لعلاجات السرطان القياسية بسرعة إلى حد ما. نستخدم مجموعة متنوعة من طرق التصوير، مثل التصوير المقطعي المحوسب (CT)، أو التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) أو التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)، لقياس حجم الورم قبل العلاج وبعد حوالي ستة أسابيع. إذا كان الورم أصغر بكثير، فيمكننا أن نقرر مواصلة العلاج، لأننا نعلم أن له تأثيرًا، أو التفكير في طريقة أخرى، أو حتى إيقاف العلاج تمامًا.
لا يتم اتخاذ مثل هذه القرارات أثناء العلاج المناعي بشكل مباشر. أولاً، نحتاج إلى إتاحة وقت أطول للسماح للجهاز المناعي بالاستيقاظ، لذلك لا نقوم عادةً بقياس حجم الورم إلا بعد 12 أسبوعًا من بدء العلاج. ولكن حتى عندما أخذنا في الاعتبار الأسابيع الستة الإضافية من الملاحظات والعلاج، كانت نتائج تجارب حجب CTLA-4 مربكة. وأظهرت الفحوصات تحسناً واضحاً لدى بعض المرضى، بينما نمت الأورام لدى آخرين وظهرت أورام جديدة. ولكن من المدهش أنه حتى المرضى الذين انتشرت أورامهم شعروا بتحسن.
اليوم يمكننا أن نطرح تفسيرين محتملين لانتشار الأورام بعد العلاج المناعي: العلاج لا يجدي نفعا، أو أن عددا كبيرا من الخلايا التائية وخلايا الجهاز المناعي الأخرى بدأت تغمر الورم. وبعبارة أخرى، من المفارقة أن وجود ورم أكبر قد يكون دليلا على نجاح العلاج. علينا فقط أن ننتظر فترة أطول قليلاً حتى نرى الأورام تتقلص. نظرًا لصعوبة قياس التقدم أثناء العلاج المناعي، يستخدم الباحثون الذين يختبرون عقار إيبيليموماب الآن المقياس البسيط ولكن المهم للبقاء على قيد الحياة بشكل عام (مدة حياة المرضى) باعتباره المقياس الأكثر ملاءمة للتحليل.
نتائج الدراسات
تظهر نتائج أحدث التجارب السريرية أن ما يزيد قليلاً عن 20% من المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد النقيلي والذين تم علاجهم باستخدام إيبيليموماب يظهرون سيطرة طويلة الأمد على مرضهم ويعيشون لمدة ثلاث سنوات على الأقل من بداية العلاج. وهذه إحصائية مهمة لأنه قبل تطوير الأدوية الحديثة مثل إيبيليموماب، كان متوسط العمر المتوقع في سرطان الجلد النقيلي من سبعة إلى ثمانية أشهر. وفي الواقع، لا يزال بعض المرضى الأوائل، مثل شيرلي، على قيد الحياة بعد أكثر من خمس سنوات من العلاج.
وفي الوقت نفسه، تم إحراز تقدم في البحث عن جزيء آخر يثبط جهاز المناعة ويوجد على سطح العديد من الخلايا التائية، والمعروف باسم PD-1. عندما ترتبط به جزيئات أخرى معينة، يجبر PD-1 الخلايا التي يوجد فيها على تدمير نفسها، وهي عملية طبيعية تساعد، كما في حالة CTLA-4، على إيقاف الاستجابة المناعية لمنع الضرر. ومع ذلك، فإن بعض الخلايا السرطانية تحمي نفسها من خلال تغطية سطحها بجزيئات تخدع بروتينات PD-1 الموجودة على الخلايا التائية وتتسبب في تدمير الخلايا لنفسها قبل الأوان. ونتيجة لذلك، فإن أي خلية تائية تهاجم الخلية السرطانية تتلقى إشارة لتدمير نفسها. وهذا المثال المذهل هو إحدى الطرق العديدة التي تقوم بها الأورام السرطانية بقمع جهاز المناعة.
قامت ست شركات، مثل BMS، وCureTech، وEMD Serono، وGenentech، وMerck، وMedImmune، بتطوير أجسام مضادة تمنع الأورام المختلفة من تنشيط إشارات الانتحار للخلايا التائية بمساعدة PD-1. وفي التجارب الأخيرة، تسببت هذه المركبات التجريبية في حدوث هدأة طويلة الأمد، تصل في بعض الأحيان إلى سنوات، لدى 30% من المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد المتقدم. قام بعض زملائي في مركز Memorial Sloan Kettering وزملائي في مراكز أخرى بتجربة حاصرات PD-1 في المرضى الذين يعانون من نوع معين من سرطان الرئة. شهد أكثر من 20٪ من المرضى تراجعًا مستمرًا للورم.
كانت نتائج تجارب سرطان الرئة، التي تم الإبلاغ عنها في يونيو 2012، بمثابة نقطة تحول في مجال العلاج المناعي. لم يعد بإمكان الأطباء المتشككين رفض هذا النهج باعتباره مناسبًا فقط لعدد محدود من أنواع الأورام، مثل سرطان الجلد وسرطان الكلى، والتي تعتبر حساسة بشكل خاص للعلاجات التي تنطوي على الجهاز المناعي. ويبدو أن العلاج المناعي يعمل أيضًا في مجموعة أكبر من أنواع السرطان. ومن المرجح أن ينضم هذا النهج قريبًا إلى العلاج الكيميائي والإشعاعي كعلاج قياسي للعديد من أنواع السرطان.
كما هو الحال مع جميع علاجات السرطان، فإن العلاج المناعي له بعض الآثار الجانبية. على سبيل المثال، قد يعاني المرضى الذين يتم علاجهم بالأجسام المضادة CTLA-4 من تفاعل التهابي في الجلد والقولون، يحدث عندما تطلق خلايا الجهاز المناعي مواد كيميائية زائدة تؤدي إلى استجابة مناعية. يمكن السيطرة على الطفح الجلدي والنوبات المؤلمة للمغص والإسهال باستخدام الستيرويدات التي تثبط الاستجابة المناعية، مثل البريدنيزون. قد يعاني المرضى الذين عولجوا بحصار PD-1 أيضًا من تفشي المرض في الجهاز المناعي، خاصة في الكلى والرئتين والكبد، ولكن هذه الأعراض عادة ما تكون أقل تواتراً وأقل خطورة مقارنة بعلاجات CTLA-4. ولحسن الحظ، فإن استخدام الأدوية المضادة للالتهابات لا يؤثر على فعالية الشفاء لكلا الدواءين.
يمكن أن يؤدي الالتهاب إلى مشاكل أكبر. لفترة طويلة، كان الباحثون يشعرون بالقلق من أن سلسلة الأحداث المحفزة قد تؤدي إلى رد فعل مناعي ذاتي حاد، حيث سيكون من المستحيل إيقاف الجهاز المناعي من مهاجمة وتدمير كميات متزايدة من الأنسجة السليمة. ومع ذلك، على عكس أمراض المناعة الذاتية الحقيقية، فإن هذه الآثار الجانبية الالتهابية تمر ولا تعود بعد العلاج.
وبما أن الأجسام المضادة ضد PD-1 وCTLA-4 يبدو أنها تزيد من استجابة الجهاز المناعي للسرطان بطرق مختلفة، فمن المنطقي اختبار ما إذا كان العلاج المتزامن بكلا العقارين سيكون آمنًا وفعالًا. أظهرت التجارب التي أجريت في عام 2007 على حيوانات المختبر المصابة بسرطان القولون أو سرطان الجلد أن الجمع بين حاصرات CTLA-4 وPD-1 أكثر فعالية من استخدام كل دواء على حدة. لهذا السبب، في عام 2010، قررت مجموعتي البحثية، بالتعاون مع ماريو شنول من جامعة ييل، إجراء دراسة صغيرة النطاق لفحص سلامة العلاج باستخدام إيبيليموماب ودواء يمنع PD-1 المعروف باسم نيفولوماب، في 53 مريضا يعانون من سرطان الجلد النقيلي.
وكانت النتائج التي أبلغنا عنها في مؤتمر طبي العام الماضي مثيرة للإعجاب. وفي أكثر من 50% من المرضى الذين عولجوا بما اعتقدنا أنها الجرعة المثالية من الأجسام المضادة، تقلصت الأورام إلى أكثر من نصف حجمها الأصلي. تختلف هذه التفاعلات بشكل كبير عن التفاعلات التي تمت ملاحظتها بعد العلاج بكل دواء على حدة. كانت الآثار الجانبية أكثر تكرارًا مما كانت عليه بعد العلاج بكل دواء على حدة، ولكن يمكن السيطرة عليها، كما كان من قبل، بمساعدة الكورتيكوستيرويدات. ومن المهم ملاحظة أن هذه نتائج أولية لتجربة محدودة إلى حد ما، وقد تتغير في تجربة أكبر أو أطول. نقوم حاليًا بإجراء تجربة شاملة لفحص مزيج من عقاري ipilimumab وnivolumab على أكثر من 900 مريض بسرطان الجلد.
يقوم باحثون آخرون باختبار هذا المزيج من الأدوية لعلاج سرطان الرئة والكلى والمعدة والثدي والرأس والرقبة وسرطان البنكرياس. ومن الممكن أيضًا أن إضافة هجوم مباشر على الورم، بمساعدة العلاج الكيميائي أو الإشعاعي، سيجعل العلاج المناعي أكثر فعالية، إذا ماتت الخلايا السرطانية بطريقة تحفز الفرع الفطري لجهاز المناعة. قد تكون النتيجة "العاصفة" الطبية المثالية التي تقتل الخلايا السرطانية وتسمح لجهاز المناعة بالتعرف على بقايا الخلايا بشكل أكثر فعالية. ومن شأن هذا المزيج أيضًا أن يمكّن من إنشاء خلايا ذاكرة تحافظ على قدرة التتبع المحسنة ضد الخلايا السرطانية لفترة طويلة بعد توقف العلاج. ولم يتم بعد اختبار ما إذا كان من المفيد والممكن الجمع بين هذا النوع من العلاج المناعي مع أنواع أخرى من العلاج المناعي التي يتم تطويرها حاليًا، مثل اللقاحات ضد السرطان، لزيادة نجاح العلاج.
وفي نهاية المطاف، أعتقد أن هدأة السرطان أو حتى علاجه على المدى الطويل من الممكن أن يُنظَر إليه بالفعل باعتباره هدفاً واقعياً، لأننا أصبح بوسعنا الآن أن نجمع بين الأدوية القياسية التي تستهدف الورم وبين العلاج المناعي الذي يحفز الجهاز الدفاعي لدى المريض.
عن المؤلف
جيد د. ولشوك هو مدير خدمة علاج سرطان الجلد والعلاج المناعي في مركز ميموريال سلون كيترينج الطبي في نيويورك. وهو يقدم المشورة لشركات الأدوية بريستول مايرز سكويب، ميرك، ميديميون وإي إم دي سيرونو، ولكن ليس لديه مصلحة مالية في نجاح الأدوية المذكورة في هذه المقالة.
المزيد عن هذا الموضوع
التحرير المناعي للسرطان: دمج أدوار المناعة في قمع السرطان وتعزيزه. روبرت د. شرايبر وآخرون. في العلوم، المجلد. 331، الصفحات 1565-1570؛ 25 مارس 2011.
نيفولوماب بالإضافة إلى إبيليموماب في سرطان الجلد المتقدم. جيد د. ولشوك وآخرون. في نيو انغلاند جورنال اوف ميديسين، المجلد. 369، لا. 2، الصفحات 122-133؛ 11 تموز 2013.
تم نشر المقال بإذن من مجلة ساينتفيك أمريكان إسرائيل
