إن الكشف عن دور كاسباس 8 في خلايا جلد الفأر قد يساهم في فهم أفضل للأمراض البشرية التي تنطوي على التهاب الجلد المزمن، مثل الصدفية.
خط الدفاع الأول للكائن الحي، والذي يعزله عن البيئة ويحميه من البكتيريا والفيروسات المسببة للأمراض، هو طبقة رقيقة وصلبة من الخلايا الميتة التي تغطي البشرة - الجزء الخارجي من الجلد. وتولد هذه الخلايا في الطبقة السفلية من الجلد، والتغيرات التي تطرأ عليها تجعلها تهاجر إلى السطح، وتموت هناك. وتظهر دراسة جديدة أجراها فريق دولي من العلماء، بقيادة البروفيسور ديفيد ويلش من قسم الكيمياء البيولوجية في معهد وايزمان للعلوم، أن هذا الموت المرغوب يحمل أيضًا بذور المرض. وتبين أن إنزيم كاسباس-8 -المكتشف في مختبر البروفيسور ويلش- والذي يشارك في آليات موت الخلايا، يلعب دورا مهما آخر في كبح العملية الالتهابية التي تحدث نتيجة موت خلايا الجلد. قد يؤدي النشاط غير الطبيعي لهذا الإنزيم إلى تطور التهاب الجلد المزمن.
موت الخلايا هو عملية أساسية لأداء الجسم الطبيعي. من الضروري جدًا أن يتم "تثبيت" نوع من "البرمجيات" للتدمير الذاتي يسمى موت الخلايا المبرمج في الخلايا. موت الخلايا المبرمج ضروري لنمو الجسم وتجديده ولمنع تطور الأمراض، مثل السرطان. منذ حوالي عقد من الزمن، اكتشف البروفيسور ديفيد وليخ وأعضاء مجموعته إنزيم كاسباس 8، وهو عضو في عائلة إنزيم كاسباس. مثل الأعضاء الآخرين في هذه العائلة، يلعب caspase-8 دورًا مركزيًا في موت الخلايا المبرمج، ولكن هناك العديد من الأدوار الأخرى محفوظة له أيضًا - كما أثبت البروفيسور ويلش وأعضاء مجموعته البحثية على مر السنين. عندما قام البروفيسور فالش، مع الدكتور تاي بونج كانج، بدراسة أدوار إنزيم كاسباس 8 في أنسجة مختلفة من الجسم، منذ عدة سنوات، لاحظ أنه في أنسجة معينة - الجلد - يلعب الإنزيم دورًا مهمًا للغاية التي لا علاقة لها بموت الخلايا. ومع ذلك، فإن الدور الدقيق للإنزيم في هذا النسيج لم يكن واضحا.
شارك فريق دولي من العلماء من الهند وكوريا وألمانيا وإسرائيل في حل لغز الدور الذي يلعبه caspase-8 في الجلد. بالتعاون مع الدكتور أوري برينر من قسم الموارد البيطرية في المعهد، قاموا بتطوير فئران تمت هندستها وراثيًا بطريقة خاصة: حيث أن منع تكوين الكاسبيز 8 في جميع أنحاء الجسم يؤدي إلى موت الفئران حتى قبل ولادتها، وقام العلماء بهندسة الحيوانات التي تنتج الإنزيم في جميع الأنسجة، باستثناء الجلد. بالإضافة إلى ذلك، تم "حذف" العديد من الجينات الأخرى التي قد تسبب أمراضًا جلدية من الحمل الجيني لهذه الفئران، وذلك من أجل عزل تأثير كاسباس 8.
في الخطوة الأولى، أراد العلماء التحقق مما إذا كان من الممكن أن يظل caspase-8 يؤدي دوره المعروف - موت الخلايا - في الطبقة العليا من الجلد. وتبين أن خلايا جلد الفئران المعدلة وراثيا، والتي لم تحتوي على الإنزيم، انتحرت تماما "حسب الكتاب" ووفقا للخطة. ومع ذلك، بعد ثلاثة أيام من ولادة الفئران المعدلة وراثيا، ظهرت عليها علامات مرض جلدي حاد. وخلص الباحثون إلى أن إنزيم كاسباس 8 ليس ضروريا لإنتاج طبقة الخلايا الميتة في الجلد، وطلبوا التحقق من سبب تسبب نقص هذا الإنزيم في المرض، وكيف يتكون. هل ينشأ المرض نتيجة لعملية تحدث داخل الخلية، أو ربما عامل خارجي - بكتيريا، أو خلية مناعية معيبة - هو ما أشعل الالتهاب؟ وأظهرت النتائج التي توصل إليها فريق العلماء أن التغيرات التي تحدث داخل خلية الجلد، وقت موتها وانتقالها إلى الطبقة الخارجية، هي أسباب الالتهاب. وهذا يعني أنه في حالات أخرى يتسبب كاسباس 8 في موت الخلايا، وفي حالة نمو الجلد يتمثل دوره في منع العملية الالتهابية التي تحدث بعد موت الخلايا.
لاحقًا، اكتشف الباحثون أنه نمط من الالتهاب تطور خلال التطور لتلبية حاجة حيوية: في الحالات الطبيعية، يكون استجابة الجسم لغزو الفيروسات المسببة للأمراض. أعراض مثل الحمى والاحمرار والتورم وغيرها من علامات الالتهاب كلها جزء من استراتيجية يستخدمها الجسم لمحاربة الغزاة المختلفين، وخاصة الفيروسات. ويتمثل دور كاسباس 8 في الجلد في كبح نشاط جزيء يسمى IRF3، الذي يفرض إنتاج الإنترفيرون والبروتينات الأخرى التي تزيد من الاستجابة المضادة للفيروسات. ليس من الواضح لماذا اختار الجسم تحفيز التنشيط المستمر لـ IRF3 في الجلد، لأن هذه الإستراتيجية تحمل خطر الالتهاب المزمن. ويعتقد العلماء أنه يعطي ميزة لأنه يتيح "يقظة عالية" ضد أي هجوم على خط الدفاع الأول، وهو الجلد.
أشرف على البحث الدكتور أندرو كوفالينكو في مختبر البروفيسور ويلش. وركز الطالب الباحث في ذلك الوقت، جين تشول كيم، على توصيف دور الإنزيم في البشرة. החוקרים הבתר-דוקטוריאליים, ד”ר אקהיל רג'פוט וד”ר קונסטנטין בוגדנוב, חקרו את המנגנונים המולקולריים, וד”ר טיי-בונג קנג המשיך את המחקר בבדיקת תפקיד האנזים בגוף ובבחינת הדרכים המאפשרות לו לגרום למות תאים במצבים מסוימים, ולעכב דלקת במצבים اخرين. وساعد عالمان ألمانيان، الدكتور مايكل كراتشت من معهد رودولف بوخهايم لعلم الأدوية في جيسن، والدكتور أوليفر ديتريش بريهولز من كلية الطب في هانوفر، في تحليل التعبير الجيني في الجلد.
ونشرت نتائج البحث في مجلة الطب التجريبي.
إن الكشف عن دور كاسباس 8 في خلايا جلد الفأر قد يساهم في فهم أفضل للأمراض البشرية التي تنطوي على التهاب الجلد المزمن، مثل الصدفية. يتم التعبير عن التشابه بين هاتين الحالتين، من بين أمور أخرى، في أن إعاقة وظيفة TNF - وهو بروتين آخر تمت دراسته في مختبر فيلاتش، والذي يشكل أساس دواء ناجح للغاية ضد الصدفية - يؤدي إلى تخفيف أعراض المرض الجلدي. في الفئران المعدلة وراثيا. يقول البروفيسور فيلاخ: "بالإضافة إلى ذلك، تشير دراساتنا السابقة إلى إمكانية حدوث عمليات مماثلة في أعضاء أخرى من الجسم. ومن المحتمل أن يكون إنزيم كاسباس-8 ضروريًا للوقاية من الالتهاب، وأن نشاطه غير الطبيعي قد يكون مرتبطًا بعدد من الأمراض الالتهابية المزمنة".
