اكتشف علماء معهد وايزمان الجين المسؤول عن مرض تنكسي نادر يصيب الجهاز العصبي، ويرتبط بآلية إزالة النفايات الخلوية
منذ حوالي 150 عاماً، في الدير الأوغسطيني في مدينة برنو بجمهورية التشيك، أجرى الراهب جريجور مندل تجاربه الرائعة مع نباتات البازلاء، وصاغ القوانين الأساسية للوراثة، والتي سُميت باسمه. نفس القواعد، التي تحدد لون الزهرة أو ارتفاع شجيرة البازلاء، تملي أيضًا ظهور أمراض وراثية معينة لدى الإنسان، تسمى "الأمراض المندلية". ولم يعرف مندل ما هو العامل الذي يحمل الصفات من جيل إلى جيل. في الوقت الحاضر، عندما يُعرف نفس العامل باسم "الجين"، يبذل العلماء الكثير من الجهد لتحديد الجينات المشاركة في حوالي 4,000 مرض مندلي.
وأدت الأبحاث التي أجراها علماء من معهد وايزمان للعلوم، بالتعاون مع أطباء في مستشفى شيبا في تل هشومير، مؤخرا إلى اكتشاف الجين المسؤول عن أحد تلك الأمراض، والذي يسبب الشلل منذ الولادة. وتكشف نتائج البحث أيضا أن المرض يرتبط بخلل في نشاط بروتين أساسي، يشارك في عملية تسمى الالتهام الذاتي، والغرض الرئيسي منها هو "إزالة النفايات" وإعادة تدوير البروتينات في الخلية. ومن خلال القيام بذلك، تنضم هذه الدراسة إلى سلسلة متزايدة من الأدلة المتعلقة بالعلاقة بين فشل الالتهام الذاتي والأمراض التنكسية العصبية، بما في ذلك الأمراض الشائعة مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون.
والمرض المندلي المعني، HSP، هو مرض تنكسي نادر يصيب الجهاز العصبي، ويتميز بالشلل في الأطراف السفلية، وأضرار كبيرة في الجهاز العصبي، بما في ذلك التخلف العقلي وصعوبات في التنفس، مما قد يسبب الوفاة. استقبل قسم بيولوجيا الأعصاب للأطفال في المركز الطبي حاييم شيبا في تل هشومير، تحت إشراف البروفيسور باروريا بن زيف، عددًا من الأطفال، جميعهم من أصل بخاري، والذين، بالإضافة إلى الأعراض المألوفة لـ HSP، عانوا أيضًا من توقف التنفس الشديد. وافترض البروفيسور بن زيف أن هذا نوع فرعي جديد وغير معروف من المرض. عند هذه النقطة، دخل الصورة البروفيسور دورون لانتز وطالبة البحث دانيت أوز ليفي، من قسم الوراثة الجزيئية في معهد وايزمان للعلوم. وتلقى العلماء مواد وراثية من أربعة أطفال مرضى (من ثلاث عائلات مختلفة)، وقاموا بالتعاون مع علماء من جامعة ديوك في ولاية كارولينا الشمالية بفك رموز تسلسل الحمض النووي الخاص بهم، باستخدام أساليب التسلسل المتقدمة.
وبعد الحصول على نتائج التسلسل، قاموا بمقارنة تسلسل الحمض النووي للمرضى مع الأشخاص الأصحاء، مع التركيز على الطفرات النادرة. وبهذه الطريقة تمكنوا من تحديد طفرة في جين غير معروف، يسمى TECPR2، والذي يتسبب في تحلل البروتين المنتج من هذا الجين بسرعة، وفي الواقع لا يعمل. وكان جميع الأطفال المرضى يحملون نسختين من الطفرة، بينما وجدت في جينوم والديهم -حاملي المرض- نسخة واحدة منها. ويتوافق هذا الوضع تماما مع ما هو متوقع في وراثة مرض مندلي من النوع "المعرض" (المتنحى): زوج من الوالدين الأصحاء، يحمل كل منهما نسخة واحدة من الجين "المريض"، والذي لا يتم التعبير عنه بسبب فوجود نسخة "سليمة"، قد يورث لطفلهما نسخة ثانية "مريضة" من الجين، ومن ثم يظهر المرض. وعززت هذه الحقيقة ثقة العلماء بأن الطفرة التي حددوها متورطة بالفعل في المرض. وقد تم الحصول على مزيد من التعزيز لهذا الافتراض في إحدى الحالات بعد بضعة أشهر، عندما تم العثور على طفل مريض آخر يعاني من أعراض مماثلة. وأظهر الاختبار الجيني أنه يحمل طفرة مختلفة، مما يؤدي أيضًا إلى إتلاف جين TECPR2، ويمنع إنتاج البروتين.
ولم يكن دور جين TECPR2 معروفًا. أظهر المسح الجيني الشامل، الذي تم إجراؤه باستخدام قاعدة البيانات الجينية GeneCard، التي طورها البروفيسور لانتز، إشارة واحدة للجين، وربطه بعملية الالتهام الذاتي. في هذه العملية، التي يتم بحثها في مختبر البروفيسور زيبولون إليزار، في قسم الكيمياء الحيوية في المعهد، تنتج الخلية عضيات صغيرة، مثل الفقاعات، تنتقل محتوياتها إلى الليزوزوم - "جناح إعادة التدوير" الخلوي. تعتبر عملية الالتهام الذاتي ضرورية لبقاء الخلية ونشاطها الطبيعي، خاصة عندما يتعلق الأمر بالخلايا الدقيقة والمعقدة مثل الخلايا العصبية؛ تؤدي الاضطرابات فيه إلى الإضرار بالأداء الطبيعي للخلية العصبية، وقد تم ربطها في الماضي بالأمراض التنكسية في الجهاز العصبي.
من أجل إثبات العلاقة بين الطفرة في جين TECPR2 ومرض HSP، تعاون البروفيسور لينتز ودانيت أوز ليفي مع البروفيسور إليزار والطالب الباحث من مجموعته أمير جيلمان. أخذ العلماء عينات من الخلايا من مريضين، وقدموا لهم كمية أقل من الطعام عن الحاجة. عادةً ما تؤدي حالة التجويع هذه إلى زيادة تنشيط الالتهام الذاتي، بهدف الاستفادة من المحتوى الخلوي لإعادة استخدامه. ومع ذلك، عند اختبار بروتينين معروفين بالمشاركة في الالتهام الذاتي، وجد أن كمية أحدهما أقل من المعتاد، وهو ما يشير إلى تلف الآلية. وعندما قاموا بإحداث إسكات مستهدف لجين TECPR2 في الخلايا السليمة، تم الحصول على نتيجة مماثلة.
تكشف نتائج البحث لأول مرة عن الجين المسؤول عن مرض عصبي حاد، وتشير إلى تورط آلية الالتهام الذاتي في مرض HSP. يواصل الفريق المشترك البحث، بهدف التوصل إلى فهم أفضل للدور الذي يلعبه جين TECPR2 في عملية الالتهام الذاتي وفي تطور المرض. البروفيسور لانتز: "هذه الدراسة هي مثال لدراسات أخرى يساهم فيها علماء المعهد في تطوير مجال "طب النظم": مزيج ناجح من علم الوراثة الطبية وبيولوجيا النظم."
