وكجزء من الدراسة، تمكن باحثو أشونا من تحديد البروتينات التي يعد دورها أساسيًا لتطور ونشاط الأنسجة المصابة بالمرض، وتحديد موقعها بدقة في المناطق الجينومية خارج الجينات، وتحديد العلاقة بين الجينات. التغيرات في هذه المناطق وخطر تطوير AMD
حدد باحثون من جامعة تل أبيب عامل خطر وراثي جديد لمرض العين المعقد AMD، وهو السبب الرئيسي لفقدان البصر في سن الشيخوخة. وكجزء من الدراسة، تمكن باحثو أشونا من تحديد البروتينات التي يعد دورها أساسيًا لتطور ونشاط الأنسجة المصابة بالمرض، وتحديد موقعها بدقة في المناطق الجينومية خارج الجينات، وتحديد العلاقة بين التغيرات في هذه المناطق وخطر تطوير AMD. ووفقا لفريق البحث، فإن هذا الاكتشاف يعمق الفهم فيما يتعلق بدور المناطق في الجينوم خارج الجينات، والذي كان حتى الآن لغزا. قد تسمح الطريقة الجديدة بفك رموز الآليات الجينية الإضافية المرتبطة بمجموعة متنوعة من الأمراض الوراثية المعقدة.
فك رموز مجموعة من العوامل الوراثية والبيئية
تم إجراء البحث تحت قيادة البروفيسور روث أشاري فيدان والبروفيسور راني ألكون من قسم الوراثة الجزيئية البشرية والكيمياء الحيوية. في كلية الطب ساكلر والمدرسة الأرجوانية لعلم الأعصاب وفريق الباحثين في المختبرات بقيادة مازيل كوهين جولكار، نعمة ماسيكا، أهوفيت ديفيد، وماي إيشيل. تم نشر المقال في مجلة PLOS Biology.
"أحد أكبر التحديات في أبحاث علم الوراثة اليوم هو فك رموز الآليات الجينية التي تسبب أمراضًا معقدة، أي تلك التي لا تنتج عن خلل في جين معين ومحدد، ولكن عن طريق مجموعة من العوامل الوراثية والبيئية المتعددة"، يوضح البروفيسور. ويتوسع أشاري فيدن قائلاً: "إنها مجموعة واسعة جدًا من الأمراض، بما في ذلك مرض السكري والأمراض المعوية والأمراض العقلية بجميع أنواعها. ركزنا في بحثنا على مرض العين AMD (الضمور البقعي المرتبط بالعمر)، أو باسمه العبري "الضمور البقعي المرتبط بالعمر"، والذي تتدهور فيه المنطقة المركزية من شبكية العين. وعادة ما يظهر المرض في سن أكبر وهو سبب رئيسي لفقدان البصر في العالم المتقدم."
"لدى AMD مكون وراثي مهم. حددت الدراسات التي قارنت جينومات الأشخاص المرضى والأصحاء اختلافات في عدة مناطق من الجينوم، والتي يبدو أنها مرتبطة بعوامل الخطر للمرض. ومع ذلك، فإن الاختلافات في الجينوم لم تكن موجودة داخل أي جين محدد، ولكن في المناطق الواسعة بين الجينات، التي لا يزال دورها وطريقة عملها غير معروفين للعلم. تم اكتشاف حالة مماثلة في مجموعة واسعة من الأمراض الوراثية المعقدة الأخرى. في الواقع، الوضع اليوم هو أن الدراسات المقارنة تعرف كيفية تحديد مناطق كاملة في الجينوم التي يبدو أنها مرتبطة بالمرض، ولكن من الصعب جدًا وضع إصبعك على صفة معينة في تلك المناطق، وتعريفها على أنها خطر عامل. ويضيف البروفيسور ألكون: "لقد سعينا في بحثنا للإجابة على هذه المشكلة".
غير قادر على الاتصال
ركز البحث على خلايا نسيج في العين يُعرف باسم الظهارة الصباغية، وهو نسيج داعم يدعم مستقبلات الضوء في شبكية العين (مستقبلات الضوء)، وهو ضروري لتطورها وبقائها طوال الحياة. ووفقا للباحثين، فإن هذا النسيج قد تعرض للتلف بالفعل في المراحل الأولى من مرض AMD.
"أولاً، أردنا أن نفهم الآلية الجينية التي تنشط وتتحكم في النشاط الفريد للخلايا الظهارية الصبغية. من خلال سلسلة من التجارب التي شملت إزالة البروتينات المختلفة في نموذج الفأر وفي الخلايا البشرية، تمكنا من تحديد اثنين من البروتينات المركزية تسمى LHX2 وOTX2، والتي تملي معًا التعبير عن العديد من الجينات الفريدة لهذا النسيج. هذه بروتينات من نوع "بروتينات النسخ"، والتي تتمثل وظيفتها في الارتباط بمواقع معينة في الحمض النووي للخلية، وبهذه الطريقة تحديد الجينات التي سيتم التعبير عنها في تلك الخلية"، يوضح البروفيسور أشاري فيدان.
وكان التحدي التالي هو رسم خريطة دقيقة للمكان الذي يوجد فيه بروتينا الحليب في الجينوم. ولتحقيق هذه الغاية، استخدم الباحثون تقنية مبتكرة تسمى ChIP-seq، وهي طريقة تسلسل تمكن من تحديد مواقع الارتباط حيث ترتبط البروتينات بالحمض النووي. البروفيسور إلكون: "لقد وجدنا أن البروتينين يرتبطان بمواقع متجاورة في الجينوم. علاوة على ذلك، اتضح أن هذه المواقع في الجينوم تم تحديدها مسبقًا على أنها مرتبطة بعوامل خطر الإصابة بالـ AMD (أي التسلسلات التي تم العثور فيها على اختلافات بين الأشخاص الأصحاء والمرضى). نحن نفترض أنه بعد التغيرات في تسلسل الحمض النووي في تلك المناطق، تجد بروتينات النسخ صعوبة في التعرف على مواقع الارتباط على سطح الجينوم والارتباط بها. ونتيجة لهذا الخلل، يتناقص التعبير عن الجين القريب الذي تتحكم فيه بروتينات النسخ (من المعروف أن الجين يشفر قناة أيونية مهمة لوظيفة العين). ويؤدي انخفاض نشاط الجينات إلى إتلاف الأنسجة بأكملها، وبالتالي يزيد خطر الإصابة بالمرض".
"في دراستنا حددنا اثنين من البروتينات المرتبطة بعوامل الخطر لمرض العين الوراثي المعقد AMD. وتمكنا أيضًا من تحديد موقع هذه البروتينات في الجينوم لأول مرة، ووجدنا أنها تعمل في منطقة تم تحديدها مسبقًا على أنها مرتبطة بخطر الإصابة بالمرض. النتائج التي توصلنا إليها تعمق فهمنا لدور ووظيفة التسلسلات الجينومية الموجودة خارج الجينات، والتي كانت لغزا حتى الآن، وكيف أنها تشارك في الأمراض الوراثية المعقدة. نحن نعتقد أن طريقة البحث المبتكرة التي أنتجت النجاح ستسمح في المستقبل بتحديد ورسم خرائط للعديد من الآليات الجينية المرتبطة بمرض الضمور البقعي المرتبط بالعمر وغيره من الأمراض الوراثية المعقدة"، يختتم البروفيسور أشعري فيدان.
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
