إن التغيير الجزيئي البسيط أو الجمع بين نوعين من الأجسام المضادة قد يسمح بجيل جديد من علاجات السرطان الأكثر فعالية
عند قيادة السيارة، فإن وضع قدمك على دواسة الوقود أو الفرامل سيحدد سرعة القيادة. وهذا لا ينطبق فقط على الطريق، ولكن أيضًا على الاستجابة المناعية لجسمنا. مثل السائقين، تمتلك الأجسام المضادة أيضًا "قدمًا" - وهي منطقة في الجزيء "تضغط" من خلالها على دواسات الوقود أو المكابح، أي أنها ترتبط بمستقبلات على خلايا الجهاز المناعي، وبالتالي تسريع الاستجابة المناعية. أو إبطائه. وتستخدم الأجسام المضادة حاليا في الجيل الجديد من علاجات السرطان المعروفة باسم "العلاج المناعي" والتي تعتمد على تسخير جهاز المناعة لمحاربة الأورام الخبيثة. ولذلك، يحاول العلماء في جميع أنحاء العالم معرفة كيفية جعل الأجسام المضادة تضغط بشكل أكبر على الغاز وأقل على الفرامل. من دراسة جديدة أجراها علماء معهد وايزمان للعلوم، الذي تم نشره خلال عطلة نهاية الأسبوعيشير إلى أن التغيير الجزيئي الصغير في الجسم المضاد العلاجي المناعي الشائع قد يسمح له بالارتباط بشكل أفضل بالمستقبلات التي تزيد الاستجابة المناعية ضد السرطان وتسريعه. واكتشف العلماء أيضًا أن إضافة جسم مضاد يحجب المستقبلات المثبطة ("المكابح") قد يؤدي أيضًا إلى تحسين فعالية العلاجات المضادة للسرطان.
في عام 2017، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على علاج مناعي متطور يستخدم الأجسام المضادة لـ PD-L1 - وهو بروتين تستخدمه الخلايا السرطانية لقمع الاستجابة المناعية ضدها عن طريق وضع الخلايا التائية - "المقاتلة" لجهاز المناعة - في حالة من "الإرهاق". تم تصميم الأجسام المضادة المستخدمة حاليًا لعلاج مرضى السرطان لتعمل بطريقة مباشرة: فهي تحيد البروتين وبالتالي تمنعه من الارتباط بالخلايا التائية، ومع ذلك، في دراسة سابقة أجراها الدكتور هانز. روني دهان من قسم علم المناعة الجهازي في المعهد، تم اكتشاف أن الأجسام المضادة لـ PD-L1 يمكن أن تعمل أيضًا بطريقة غير مباشرة - ليس فقط تحييد البروتين ولكن أيضًا الارتباط بالمستقبلات الموجودة على خلايا الجهاز المناعي وتنشيطها ضد الخلايا. التي تعبر عن بروتين PD-L1، مما يعزز من فعالية العلاج على ما يبدو. أجريت هذه الدراسة باستخدام أجسام مضادة الفئران التي تحاكي الدواء المستخدم في البشر.
""تتيح نتائج البحث الانتقال السريع من المختبر إلى العيادة من خلال تحسين الأدوية الموجودة بالفعل المتوفرة اليوم لمرضى السرطان"
وفي الدراسة الجديدة، قاموا بفحص مختبر الدكتور دهان لمعرفة ما إذا كانت النتائج صالحة أيضًا لدواء يستخدم في البشر. ولتحقيق هذه الغاية، استخدم العلماء نموذجًا حيوانيًا فريدًا - "فئران شبيهة بالإنسان" - أي فئران تم فيها، من خلال الهندسة الوراثية، استبدال جينات الفأر التي ترمز لمستقبلات الأجسام المضادة بجينات بشرية. وتسبب العلماء في تكوين أنواع مختلفة من السرطان لدى هذه الفئران، وبدأوا في علاجها باستخدام اثنين من الأجسام المضادة المستخدمة حاليا في العيادة - جسم مضاد لا يستطيع الارتباط بمستقبلات خلايا الجهاز المناعي (دواء أتيزوليزوماب) وجسم مضاد لا يستطيع الارتباط بمستقبلات خلايا الجهاز المناعي (دواء أتيزوليزوماب) و جسم مضاد يمكنه الارتباط بهذه المستقبلات (دواء أفيلوماب).
وقام فريق البحث، بقيادة الطالب البحثي نوي كوهين سابان، بمتابعة معدل نمو الأورام لدى الفئران التي تلقت كل من الأدوية، واكتشف، لدهشته، أنه لا يوجد فرق كبير بين المجموعتين. وبعد النتائج غير المتوقعة، حاول العلماء فهم سبب عدم فعالية ارتباط الأجسام المضادة بالمستقبلات بالقدر المتوقع في ضوء نتائج الدراسة السابقة.
من المعروف أنه بينما يؤدي ارتباط الأجسام المضادة بمعظم المستقبلات إلى تسريع الاستجابة المناعية ("الضغط على دواسات الوقود")، إلا أن هناك مستقبلًا واحدًا يمنع الارتباط به الاستجابة المناعية ("الضغط على دواسات الفرامل"). واكتشف العلماء لدى الفئران أن بعض خلايا الجهاز المناعي في البيئة الدقيقة للورم لديها دواسات مكابح أكثر بكثير من تلك الخلايا الموجودة في الأعضاء الأخرى. وقد لوحظت ظاهرة مماثلة لدى البشر: في عينات من نوع نادر من سرطان الجلد وكذلك من النوع الأكثر شيوعا من سرطان الكلى، والتي تم الحصول عليها بفضل التعاون مع جامعة ميشيغان، حدد العلماء تعبيرا متزايدا عن المستقبلات التي تثبط الاستجابة المناعية.
وبعبارة أخرى، فإن تعدد المستقبلات المثبطة جعل العلاج أقرب إلى الضغط على دواسات الوقود والمكابح في نفس الوقت - بعض "أرجل" الأجسام المضادة ارتبطت بالفعل بالمستقبلات التي تسرع الاستجابة المناعية، ولكن العديد من "أرجل" الأجسام المضادة ارتبطت بالمستقبلات التي تسرع الاستجابة المناعية، ولكن العديد من "أرجل" الأجسام المضادة يرتبط في نفس الوقت بالمستقبلات المثبطة ويبطئها. ولمنع الجسم المضاد الموجود في الدواء من الاصطدام بالفرامل، جمع العلماء في العلاج جسمًا مضادًا آخر اكتشف سابقًا أنه مثبط للمستقبلات المسببة للاكتئاب. أدى هذا التغيير إلى زيادة كبيرة في التأثير العلاجي للعلاج في نموذج الفئران الشبيهة بالإنسان.
ولتحسين فعالية العلاج بشكل أكبر، حاول العلماء أيضًا تعزيز الضغط على دواسة الوقود، أي جعل "أرجل" المزيد من الأجسام المضادة مرتبطة بالمستقبلات المحفزة. من خلال "هندسة الأجسام المضادة"، قاموا بإحداث تغيير بسيط في جزيء السكر المرتبط بـ "ساق الجسم المضاد" - إزالة وحدة واحدة من نوع الفوكوز - وهو تغيير معروف أنه يزيد 11 مرة من ميل الجسم المضاد للارتباط بالمستقبلات التي تحفز جهاز المناعة. في الواقع، كان حجم الأورام السرطانية في الفئران الشبيهة بالبشر التي عولجت بالأجسام المضادة المحسنة أصغر، وبقيت على قيد الحياة لفترة أطول في المتوسط.
وفي الخطوة التالية، قام العلماء بالتحقيق في آلية العمل المسؤولة عن نجاح الجسم المضاد المحسن الذي طوروه. ومن المعروف أنه في بيئة الورم توجد خلايا من الجهاز المناعي تنتمي إلى مجموعة الخلايا النقوية، بما في ذلك الخلايا البلعمية والوحيدات، والتي تعمل على تثبيط نشاط الجهاز المناعي ضد الورم وبالتالي تساهم في ازدهاره والتهرب من المريض. الجهاز المناعي. اكتشف العلماء أن الجسم المضاد المحسن له ميزة مزدوجة، فهو قادر على زيادة كمية الخلايا التائية التي تخترق الورم السرطاني وتحاربه، وتقليل كمية الخلايا النخاعية ذات النشاط المثبط.
ويقول الدكتور دهان: "إن نتائج البحث تتيح الانتقال السريع من المختبر إلى العيادة من خلال تحسين الأدوية الموجودة بالفعل والمتوفرة اليوم لمرضى السرطان". "علاوة على ذلك، فإن حقيقة أن آليات العمل المكتشفة في البحث تشمل خلايا أخرى من الجهاز المناعي إلى جانب الخلايا التائية، تخلق فرصة لاستخدام الجسم المضاد المحسن كعلاج جديد للسرطانات غير القابلة للشفاء، لأن العلاجات الحالية أقل فعالية في الأورام. حيث توجد كمية منخفضة من الخلايا التائية."
وشارك في الدراسة أيضًا الدكتور آدم يلين، والدكتور تومر لاندسبيرجر، والدكتور ران سالومون، والدكتور تالي بيبرمان والبروفيسور إيدو أميت من قسم علم المناعة الجهازية بالمعهد، والبروفيسور أجاي ألفا من جامعة ميشيغان.
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
