حددت البروفيسورة رونيت ساكي-بينيرو بروتينين رئيسيين - CCL2 وP-Selectin - يشاركان في دخول الخلايا السرطانية إلى الدماغ. أدى حجب أيٍّ من المحورين إلى تقليل العبء الخبيث بشكل ملحوظ في نماذج الفئران وأنظمة "الدماغ على رقاقة"، مما وفر طوق نجاة للمرضى الميؤوس من شفائهم.
تُمثل نقائل الدماغ تحديًا علاجيًا رئيسيًا في حالات السرطان النقيلي. في المراحل المتقدمة من سرطان الجلد (الميلانوما) وسرطان الثدي وسرطان الرئة، يُصاب ما يقرب من 70% إلى 90% من المرضى بنقائل دماغية، مما يُقلل بشكل كبير من متوسط العمر المتوقع ويتطلب حلولًا وقائية، وفقًا للبروفيسورة رونيت ساكي-بينيرو، عميدة كلية غراي للعلوم الطبية ومديرة مركز أبحاث بيولوجيا السرطان في جامعة تل أبيب. قدمت البروفيسورة ساكي-بينيرو رؤىً رئيسية حول العمليات الجزيئية التي تُمكّن الخلايا السرطانية من اختراق الحاجز الدموي الدماغي (BBB)، والتمركز في الدماغ، والانتشار، والتي حصلت عليها في بحثها بمساعدة منح من المؤسسة الوطنية للعلوم.
الحاجز الدموي الدماغي نظام متعدد الطبقات: تُشكل الخلايا البطانية في جدار الأوعية الدموية أنابيب ضيقة، تُحيط بها الخلايا النجمية، والخلايا المحيطة بالأوعية الدموية، والخلايا الدبقية الصغيرة التي تدعم بنية السائل الدماغي الشوكي. يُشكل هذا المزيج حاجزًا يُصعّب اختراق الخلايا الغريبة، بما في ذلك الخلايا السرطانية. ومع ذلك، اكتشفت البروفيسورة ساكي-بينيرو في دراساتها أنه في بيئة النقائل، تستيقظ الخلايا النجمية وتُفرز بروتين CCL2 بمستويات أعلى بكثير من المعدل الطبيعي. تُسبب هذه الزيادة في CCL2 انخفاضًا في استقرار الوصلات الضيقة في البطانة، وتكوين مسام مؤقتة تسمح للخلايا السرطانية بالاختراق.
ما هو السؤال؟
ما هي الآليات الجزيئية التي تسمح للخلايا السرطانية بعبور حاجز الدم الدماغي، وهل يمكن أن يؤدي حجب هذه المسارات إلى منع استعمار ونمو نقائل الدماغ أو تقليلها بشكل كبير؟
للتحقق من هذا الدور، أُجريت تجارب على منصتين رئيسيتين. أولًا، زُرعت خلايا الورم الميلانيني البشري في نموذج فأر. أدى العلاج بأجسام مضادة لمستقبل CCR4 - الذي تستجيب من خلاله الخلايا السرطانية لمستقبل CCL2 - إلى انخفاض عدد النقائل بنسبة 87% تقريبًا، وحسّن معدلات البقاء على قيد الحياة في النموذج بنسبة 60%. سمح استخدام التصوير بالرنين المغناطيسي والتصوير الضوئي الحيوي بمراقبة دقيقة لحجم النقائل مع مرور الوقت.
ثانيًا، طورت المجموعة نظام "دماغ على رقاقة"، وهو رقاقة ميكروفلويدية تحتوي على خلايا بطانية بشرية، وخلايا نجمية، وخلايا دبقية صغيرة، متصلة بمصفوفة أقطاب كهربائية تحاكي نشاط الدماغ. أدى تثبيط CCL2 إلى انخفاض بنسبة 90% في مستويات السيتوكينات الالتهابية IL-1β وTNF-α التي تفرزها الخلايا الدبقية الصغيرة، كما ساهم في منع مرور الخلايا السرطانية عبر قنوات الميكروفلويدية.
بالإضافة إلى آلية CCL2-CCR4، يبحث البروفيسور ساكي-بينيرو في أهمية محور ثانٍ: P-Selectin وPSGL-1 (ربيطة P-Selectin-1). كشف تحليل الخلايا الدبقية الصغيرة من عينات سريرية لأورام الدماغ الخبيثة ونقائلها، من الميلانوما وسرطان الثدي والرئة، عن زيادة ملحوظة في مستويات P-Selectin، مما يعزز إشارات البقاء على قيد الحياة وتكاثر الخلايا السرطانية. في نموذج فأر، أدى العلاج بجسم مضاد لـ P-Selectin إلى انخفاض حجم الورم الدماغي بنسبة 70% بعد ثلاثة أسابيع.
إن استخدام هذه المسارات قد يفتح الطريق أمام العلاج الوقائي لنقائل المخ، ويساهم في تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة ونوعية الحياة للمرضى المصابين بالسرطان النقيلي المتقدم.
مزيج ناجح
تمثلت الخطوة الأساسية في الدراسة في دمج حاصرين محوريين بالتوازي: جسم مضاد لـ CCR4 وجسم مضاد لـ P-Selectin. في هذا النموذج المُدمج، لوحظ انخفاض شبه كامل في النقائل وزيادة ملحوظة في متوسط العمر المتوقع مقارنةً بعلاج واحد.
وفي الوقت نفسه، تم إثبات وجود علاقة بين تركيزات CCL2 وP-Selectin في السائل النخاعي (CSF) وحجم نقائل المخ، بحيث يمكن استخدام هذه المؤشرات الحيوية للتشخيص المبكر ومراقبة العلاج.
بناءً على النتائج التجريبية، بدأت تجربة سريرية من المرحلتين الأولى والثانية في مستشفى شيبا. تختبر التجربة سلامة وفعالية العلاج بالأجسام المضادة لدى حوالي 10 مرضى مصابين بنقائل دماغية و20 مريضًا مصابًا بالورم الأرومي الدبقي، مع مراقبة الورم بالرنين المغناطيسي.
تُسلّط نتائج مختبر البروفيسور ساكي-بينيرو الضوء على استراتيجيتين علاجيتين متكاملتين: التثبيط الدقيق لمحوري CCL2-CCR2 وP-Selectin، ومراقبة المؤشرات الحيوية لمنع عودة الورم بعد الاستئصال أو العلاج الإشعاعي. قد يُمهّد استخدام هذه المسارات الطريق للعلاج الوقائي لنقائل الدماغ، ويُسهم في تحسين فرص البقاء على قيد الحياة وجودة الحياة لدى مرضى السرطان النقيلي المتقدم.
وكان طلاب الدكتوراه الذين شاركوا في البحث المثمر هم: الدكتور إيلام يني، والدكتورة سابينا فوشى، والدكتورة سحر إسرائيلي دانجور، وكورين سالومون، وإيدن ميعاري.
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
