يلقي نموذج الذكاء الاصطناعي الضوء على مسار تخصص الخلايا العضلية ويكشف عن عقدة تحكم مهمة على طول الطريق
لم تكن علوم الحياة أكثر رقمية من أي وقت مضى. يقوم علماء الأحياء بجمع كميات هائلة من البيانات ويلزم وجود نماذج حسابية متطورة لفك رموزها وتعلم شيء جديد عن العمليات الحياتية. الدكتور أوري أفينعام من قسم العلوم الجزيئية الحيوية في معهد وايزمان للعلوم، واجه سؤالًا بيولوجيًا لم يتم حله في السنوات الأخيرة - كيف تتشكل ألياف عضلية جديدة من الخلايا الجذعية؟ وبحثاً عن الإجابات، شارك المشكلة مع صديقه - د عساف زاريتسكي من قسم هندسة البرمجيات ونظم المعلومات في جامعة بن غوريون في النقب - وبدأوا معًا في تطوير نموذج للتعلم الآلي يمكنه فك رموز العملية البيولوجية المعقدة. اكتشافات النموذج تم تقديمها في مقال نشر مؤخرًا في المجلة العلمية بيولوجيا النظم الجزيئية وتبين أنه من المثير للدهشة أنه أثناء بناء العضلات، تخضع كل خلية جذعية لعملية نضج فريدة من نوعها.
تتشكل الخلايا الجذعية التي يتطور منها النسيج العضلي في الجنين، ولكن يتم حفظ حفنة منها في العضلات البالغة. تكون هذه الخلايا في حالة سبات في معظم الأوقات، ولكنها تبدأ في العمل أثناء النمو أو النشاط البدني المكثف أو الإصابة. في الخطوة الأولى، تنقسم الخلايا الجذعية المنشطة لتجديد الأنسجة. بعد ذلك، تتوقف عن الانقسام وتخضع لعملية "التمايز" - وهي عملية نضوج الخلايا الجذعية التي تتخصص فيها في دور فريد وتكتسب الخصائص اللازمة لأداء ذلك الدور. في حالة العضلات، تستطيل الخلايا الجذعية المتمايزة، وتنتج ألياف البروتين التي تمكن عملية الانكماش المألوفة للعضلات - وتهاجر إلى المكان الذي تتجدد فيه الأنسجة. هناك، يتحد عدد كبير من الخلايا المتقلصة معًا لتشكل خلية واحدة طويلة تعرف باسم الألياف العضلية. وتشكل مجموعة من هذه الخلايا العضلة الكاملة. ومع ذلك، واجه العلماء حتى الآن صعوبة في فهم كيفية تقدم الخلايا الجذعية على طول مسار التخصص هذا وما هي العوامل التي تحفزها على الانتقال من حالة إلى أخرى.
وفي محاولة للإجابة على السؤال، وثقت جوليا سرفاتي وعدي حزقي من مختبر الدكتور أفينعام، على الهواء مباشرة، كيفية بناء الألياف العضلية من الخلايا الجذعية للفأر. وقرروا اتباع تغييرين: حركة الخلايا في الفضاء على طول المسار، وبناء ألياف البروتين داخل الخلايا الجذعية، وهو أمر ضروري لتكوين عضلة ناضجة قادرة على الانقباض. ولمتابعة حركة الخلايا، تم تمييز نواتها بصبغة الفلورسنت، ولمتابعة بناء الألياف البروتينية، تم تمييز بروتين يسمى الأكتين الذي يصنعها. وخلال يوم من التمايز، أنتج الباحثون آلاف مقاطع الفيديو التي توثق خطوة بخطوة، على مستوى الخلية الواحدة، كيف تتحول مئات الخلايا الجذعية إلى خلايا عضلية ناضجة وتتجمع في ألياف جديدة.
بعد جمع وفرة من المعلومات البيولوجية، بدأ الباحثون من المعهد وطالب البحث أميت شاكرشي من مختبر الدكتور زاريتسكي عملية تعلم مشتركة كان هدفها بناء نموذج قادر على متابعة العملية الديناميكية. يقول الدكتور أفينعام: "كان على مجموعات البحث أن تتعلم لغة بعضها البعض". "تعلم فريق عساف ما هي الخلية العضلية المصنفة وكيفية معرفة أنها اتحدت مع خلايا أخرى لتكوين ألياف عضلية، بينما تعلم فريقي مبادئ التعلم الآلي وكيفية تحليل المعلومات التي تم جمعها من سلسلة من الملاحظات في أوقات مختلفة . وبعد ذلك، كان علينا أن نتوصل معًا إلى كيفية ترجمة العملية البيولوجية إلى نموذج حسابي يتتبع تقدمها".
هناك العديد من التحديات في بناء نموذج حاسوبي قادر على متابعة عملية بيولوجية ديناميكية. يوضح الدكتور زاريتسكي: "أولاً، عليك أن تقرر الفترات الزمنية التي يجب النظر إليها والمقارنة بينها". "ثم يقررون ما إذا كانوا سينتجون نموذجًا تعليميًا موجهًا يأخذ فقط بيانات معينة في الاعتبار أو يسمحون للنموذج بإعطاء وزن لجميع البيانات. قررنا استخدام نموذج موجه يتتبع مسار حركة الخلايا وشدة اللون الفلوريسنتي الناتج من ألياف الأكتين الخاصة بها. كما قام النموذج بفحص مشتقات هذه المعلومات، مثل التغيرات في معدل حركة الخلايا وكيفية تغير بنية ألياف الأكتين في الخلية مع مرور الوقت.
وأدرك العلماء أنه مع تقدم عملية التمايز، انخفضت حركة الخلايا وازدادت شدة الإشارة الواردة من ألياف الأكتين فيها. تم تدريب نموذج التعلم الآلي على التمييز بين الخلايا الجذعية والخلايا العضلية الناضجة وإنشاء مؤشر كمي يتبع في الوقت الفعلي ويعطي درجة رقمية لكل خلية في العينة وفقًا لتقدمها في العملية. وعندما اختبروا النموذج في تجارب لم يتم التدريب عليها، لاحظوا أن النتيجة التي تلقتها معظم الخلايا الجذعية زادت تدريجيًا أثناء التمايز وتوقفت عن الزيادة في النهاية. يقول الدكتور أفينعام: "لقد تعلمنا من النموذج أن عملية التمايز تدريجية وموزعة - فالخلايا لا تتقدم معًا على مراحل، ولكن لها أنماط مختلفة من التقدم". وأضاف: "كانت هذه نتيجة غير متوقعة، وافترضنا أنه سيكون هناك سلوك جماعي".
"إن القدرة على مراقبة تغيرات الخلايا في الوقت الحقيقي وبشكل مستمر، قد تسمح في المستقبل بمراقبة تقدم الأمراض بطريقة غير مسبوقة. اليوم، على سبيل المثال، تتم مراقبة الأورام السرطانية عن طريق أخذ عينة (خزعة) - وهو إجراء مجمد زمنيا لا يسمح بتلقي المعلومات الحالية حول عملية بيولوجية ديناميكية"، كما يقول الدكتور زاريتسكي. "أيضًا، في عصر تكون فيه اللحوم المستنبتة مطروحة على الطاولة، يمكن لنماذج من هذا النوع أن تعلمنا لماذا تتكاثر الخلايا التي وصلت من مواصفات معينة وتتمايز بشكل أكثر كفاءة وسرعة، وبالتالي تحسين طرق الإنتاج."
توقف قبل أن ترتدي ملابسك
لقد كشف النموذج بالفعل أن الخلايا أكملت نضجها في أوقات مختلفة، ولكن عندما انتهت من التمايز، مرت فترة زمنية محددة تبلغ حوالي ثلاث ساعات في المتوسط حتى تتحد في ألياف عضلية. أثار هذا الاكتشاف فرضية وجود نقطة تحكم، تتحقق من خلالها الخلية من أنها وصلت بالفعل إلى نهايتها، وعندها فقط تبدأ عملية الاندماج.
وقد أشارت الدراسات السابقة إلى أن إنزيم p38 ينظم بناء العضلات: عندما يتم تثبيط نشاطه، لا تتجمع الخلايا لتكوين ألياف عضلية جديدة. ومع ذلك، لم يكن من المعروف في أي مرحلة من رحلة النضج تتعثر الخلايا الجذعية ولماذا. وعندما قاموا بتشغيل النموذج الحاسوبي، رأى الباحثون أن الخلايا التي تم تثبيط الإنزيم فيها تلقت درجة رقمية مرتفعة. بمعنى آخر، حتى في غياب الإنزيم، كانوا قادرين على إكمال عملية التمايز الخاصة بهم، لكنهم لم ينتقلوا إلى مرحلة الاندماج. ولذلك استنتج العلماء أن نقطة التحكم تأتي في نهاية عملية التمايز وقبل مرحلة الاندماج.
قدم النموذج أيضًا تفسيرًا محتملًا لعمل الإنزيم: فقد أظهر أنه في الخلايا التي تم تثبيط عملها، تغيرت الطريقة التي تتشكل بها ألياف الأكتين أثناء التمايز. أكد الفحص الفعلي لمستويات البروتينات المعبر عنها في الخلايا التي تم تثبيطها تنبؤ النموذج: حدد العلماء أن الخلايا تعبر عن مستويات عالية من البروتينات المشاركة في ترتيب ألياف الأكتين في الهيكل العظمي للخلية، وهي خطوة مهمة في التمايز والتحضير. للاندماج، إلى جانب انخفاض مستويات البروتينات المشاركة في تكوين الألياف العضلية الناضجة وتقلص العضلات. يوضح الدكتور أفينعام: "تعلق الخلايا فعليًا في حالة الاستعداد للاندماج، لذلك، عندما يتم استعادة الإنزيم للعمل، يمكنها إعادة الاتحاد والاندماج". هذه في الواقع عقدة تحكم مركزية حيث تتأكد العضلات من أن الخلايا قد أكملت جميع الاستعدادات اللازمة قبل أن تندمج في ألياف عضلية جديدة. وبعيدًا عن بناء العضلات، يشير هذا الاكتشاف أيضًا إلى قدرة النماذج الحاسوبية على تحديد عقد التحكم المهمة في العمليات البيولوجية الديناميكية.
وشاركت في الدراسة أيضًا رعوت مالام من جامعة بن غوريون في النقب؛ كارينا هوك من قسم العلوم الجزيئية الحيوية في المعهد؛ والدكتورة تمار زيف من التخنيون.
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
