ابتكر الباحثون نماذج دماغية عضوية من خلايا مرضى مصابين بمرض نادر مرتبط بجين DHDDS، وحددوا اضطرابات في استقلاب الدهون، والتحلل السكري، ووظيفة الميتوكوندريا. وقد أظهر العلاج بـ NMN، وهو أحد أشكال فيتامين B3، نتائج واعدة في النماذج والتقارير الأولية، ويجري التخطيط حاليًا لتجربة سريرية دولية.
مرض نادر جدًا يصيب الأطفال، وينتج عن طفرات في جين DHDDS، ويسبب تلفًا عصبيًا شديدًا يشبه مرض باركنسون في بعض خصائصه. قد يُصاب الأطفال المصابون به برعشة، ونوبات صرع، وصعوبات في التنسيق الحركي والتعلم، وأحيانًا بتدهور في الحركة والاستقلالية. وحتى وقت قريب، أُبلغت العديد من العائلات بأنه لا يوجد علاج يُمكنه إبطاء تطور المرض.
أعلن باحثون من هولندا والولايات المتحدة عن اتجاه علاجي واعد، انبثق من مزيج من مبادرة الوالدين، وأبحاث الخلايا الجذعية، ونماذج "الدماغ المصغر" - وهي عبارة عن عضيات دماغية تُزرع في المختبر من خلايا المرضى أنفسهم. وقد عُرضت هذه النتائج في المؤتمر السنوي للجمعية الأوروبية لعلم الوراثة البشرية.
عندما رفض الآباء الانتظار
بحسب الدكتورة إيرينا موفيلز، أخصائية علم الوراثة السريرية في مستشفى فيلهلمينا للأطفال في أوتريخت، تواصل والدا طفلين شُخِّصا بحالة مرضية مرتبطة بمتلازمة DHDDS مع باحثين في كلية إيكان للطب في جبل سيناء بنيويورك. وأُبلغوا أن الأمل الوحيد يكمن في أن يختار أحد الباحثين دراسة مرض طفليهما النادر. لم يرغبوا في الانتظار حتى يتفاقم المرض.
في مختبر البروفيسورة إيفا مورافي-كوزيتش، بدأ الباحثون في إنشاء نماذج مصغرة لأنسجة الدماغ باستخدام خلايا المرضى. في هذه الطريقة، تُؤخذ خلايا الجلد أو الدم، ويُعاد برمجتها إلى حالة شبيهة بالخلايا الجذعية متعددة القدرات، ثم تُوجّه لتتطور إلى خلايا عصبية وخلايا داعمة. والنتيجة ليست "دماغًا" حقيقيًا، بل نموذج ثلاثي الأبعاد صغير لأنسجة الدماغ، مما يسمح للباحثين بمتابعة العمليات التي لا يمكن فحصها مباشرة في أدمغة الأطفال المرضى.
بعد حوالي أربعة أشهر، أظهرت العضيات علامات واضحة على التدهور. لاحظ الباحثون عملية في المختبر تشبه تطور المرض لدى المرضى أنفسهم.
ما الذي يحدث خطأً في خلايا الدماغ؟
يشارك جين DHDDS في إنتاج الدوليكول، وهو جزيء دهني صغير يعمل كـ"مرساة" في عملية إضافة السكريات إلى البروتينات بواسطة الخلايا. هذه العملية ضرورية لبناء السكريات المتعددة (الغليكانات)، وهي تراكيب سكرية تعمل كـ"هوائيات" تساعد البروتينات على تحقيق بنيتها ووظيفتها الصحيحة.
في الأدمغة المصغرة التي ابتكرها الباحثون، وُجد انخفاضٌ كبيرٌ في مستوى الدوليكول، واضطرابٌ في بناء السكريات. إضافةً إلى ذلك، حدد الباحثون مشكلةً أوسع نطاقًا في استقلاب الدهون: تراكم الكوليسترول في الخلايا النجمية، وهي خلايا داعمة في الدماغ تُعنى بحماية الخلايا العصبية. ووفقًا للباحثين، قد يُضعف هذا التراكم وظيفة الميتوكوندريا - مراكز الطاقة في الخلية - ويُقلل من إنتاج الطاقة. وهذا قد يُفسر سبب تطور المرض مع مرور الوقت.
فيتامين ب3 كعلاج
بعد ذلك، تعاون الباحثون مع شركة بيرلارا للتكنولوجيا الحيوية لفحص الأدوية المعتمدة والمكملات الغذائية التي قد تؤثر على آلية المرض. في نموذج الخميرة للمرض، وجدوا أن NMN، وهو نيكوتيناميد أحادي النوكليوتيد - شكل طبيعي من فيتامين B3 يشارك في استقلاب NAD⁺ - قادر على تحسين الحالة في النموذج. وعندما اختبره الباحثون أيضًا في عضيات دماغية، لاحظوا تحسنًا ملحوظًا.
بحسب الدكتورة موفلز، بعد وصول معلومات عن دواء NMN إلى العائلات، بدأ بعض المرضى بتناوله حتى قبل انتهاء التجارب السريرية. وأفاد الباحثون أن بعضهم لاحظ تحسناً في المشي، وزيادة في الطاقة، وانخفاضاً في الرعشة، وتحسناً في سلاسة الحركة، وذلك في غضون شهر تقريباً. وتضيف أن 12 مريضاً يتناولون دواء NMN حالياً، وقد انضم أول أربعة منهم إلى التجربة السريرية.
مع ذلك، من المهم التأكيد على أن هذه البيانات لا تزال أولية للغاية. يتوفر NMN كمكمل غذائي، ولكن لا ينبغي اعتبار هذا التقرير توصية بتناوله دون إشراف طبي. في حالة الأمراض النادرة والشديدة، وخاصةً لدى الأطفال، يلزم إجراء تجربة سريرية مُصممة جيدًا لاختبار الفعالية والجرعات والسلامة على المدى الطويل.
من تجربة معملية إلى تجربة دولية
تلقى الباحثون تمويلًا من مؤسسة CDG UK، التي تدعم العائلات التي لديها أفراد يعانون من اضطرابات خلقية في عملية الغلكزة، لبدء تجربة دولية لتناول مكملات NMN لدى مرضى DHDDS. وتقضي الخطة بأن يتناول المشاركون NMN لمدة عام، مع خضوعهم للمتابعة كل ثلاثة أشهر.
لا تكمن أهمية هذا البحث في التوجه العلاجي المحدد فحسب، بل إنه يوضح كيف يمكن للأمراض النادرة، التي لم تحظَ في الماضي باهتمام صناعي يُذكر، أن تتقدم بفضل مزيج من التشخيص الجيني السريع، ومبادرة الوالدين، ونماذج الخلايا الجذعية، والتعاون بين الأوساط الأكاديمية والمنظمات غير الربحية وشركات التكنولوجيا الحيوية.
قال البروفيسور ألكسندر ريموند، رئيس المؤتمر، والذي لم يشارك في البحث، إن هذا مثال على كيف يمكن للتقدم السريع في التشخيص الجيني أن يُفضي إلى اتجاهات علاجية جديدة للأمراض النادرة. وأضاف أنه عندما يُصيب مرضٌ ما عددًا قليلًا جدًا من الناس، فإنه عادةً ما يصعب إثارة اهتمام الشركات، لذا فمن المثير للإعجاب رؤية جبهة مشتركة من الآباء والجمعيات والباحثين حول علاج محتمل رخيص نسبيًا ومتاح.
لا يزال الطريق طويلاً، ويؤكد الباحثون أنفسهم على ضرورة إجراء تجربة مضبوطة قبل التوصل إلى استنتاجات علاجية قاطعة. ولكن بالنسبة للعائلات التي تواجه مرضاً نادراً ومتفاقماً، فإن مجرد إمكانية إبطاء تدهور الحالة يُعد خبراً بحثياً هاماً.
لإشعار الباحثينhttps://www.eurekalert.org/news-releases/1131675
أسئلة وأجوبة مختصرة:
ما هي "الأدمغة المصغرة"؟
هذه هي العضيات الدماغية - نماذج صغيرة من أنسجة المخ تنمو في المختبر من الخلايا الجذعية، مما يجعل من الممكن دراسة العمليات المرضية دون أخذ عينات من أدمغة المرضى.
ما هو مرض DHDDS؟
هذا مرض وراثي نادر جداً يؤثر على الجهاز العصبي ويمكن أن يسبب الرعاش والنوبات وصعوبات التنسيق والتعلم والتدهور الحركي في مرحلة الطفولة.
ما هو NMN؟
إن إن إم إن، أو أحادي نيوكليوتيد النيكوتيناميد، مادة ترتبط بفيتامين ب3 واستقلاب أيونات النيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD⁺) في الخلايا. وقد تم اختبارها في هذه الدراسة كهدف علاجي محتمل.
هل يُعدّ NMN علاجًا مثبتًا للمرض؟
ليس بعد. هذه نتيجة واعدة ولكنها أولية. هناك حاجة إلى تجربة سريرية منظمة جيدًا لاختبار الفعالية والسلامة، ولا ينبغي اعتبار هذه النتيجة توصية بالاستخدام دون إشراف طبي.
