اكتشف علماء معهد وايزمان للعلوم في دراسة أجريت على الفئران أن العدلات تفرز اللاكتات أثناء الالتهاب، وأن هذا الجزيء يساعدها على اختراق حاجز الأوعية الدموية في نخاع العظم والدخول إلى مجرى الدم. وقد أدى تثبيط إنتاج اللاكتات أو إفرازه إلى إيقاف هذه العملية، إلا أن الطريق إلى علاجها لدى البشر لا يزال طويلاً.
الإنتان، או الإنتانيُعدّ الإنتان حالةً خطيرةً تُهدد الحياة، حيث يخرج رد فعل الجسم للعدوى عن السيطرة، مُسبباً تلفاً للأعضاء والأنظمة الحيوية. ولا يقتصر الأمر على وجود البكتيريا في الدم، كما أنه ليس بالضرورة "صدمة إنتانية": فالصدمة الإنتانية هي المرحلة الأكثر خطورة من الإنتان، حيث يتأثر ضغط الدم وتدفق الدم إلى الأنسجة.
يُعدّ الإنتان أحد الأسباب الرئيسية للوفاة بين المرضى في المستشفيات حول العالم. وقد يتطور نتيجةً للعدوى البكتيرية أو الفيروسية أو الفطرية، وفي بعض الحالات، يُصاب المرضى المصابون بعدوى فيروسية حادة، بما في ذلك كوفيد-19، برد فعل تحسسي. التهابعدوى جهازية مشابهة لتسمم الدم.
تمكن علماء معهد وايزمان للعلوم من فك شفرة آلية جزيئية قد تفسر كيف يتصاعد رد فعل الجسم الدفاعي الأولي ويتحول إلى استجابة التهابية خطيرة. ويكمن جوهر هذه الآلية في... اللاكتات – مستقلب كان يعتبر في السابق بشكل أساسي منتجًا ثانويًا لعملية التمثيل الغذائي، ولكن اتضح أنه يعمل أيضًا كجزيء إشارة يؤثر على حركة الخلايا. الجهاز المناعي.
تشير الأبحاث، التي أجريت بشكل رئيسي على الفئران، إلى أنالعدلات يُفرز اللاكتات أثناء الالتهاب. ويؤثر اللاكتات على الأوعية الدموية فينخاع العظميُسهّل ذلك إطلاق العدلات في مجرى الدم، ويُحفّز في الوقت نفسه توليد إشارات التهابية إضافية. وعندما قام الباحثون بتثبيط إنتاج اللاكتات أو إفرازه، انخفض عدد العدلات في الدم، وتوقفت الاستجابة الالتهابية.
طليعة الجهاز المناعي
تُعدّ العدلات من أوائل خلايا الجهاز المناعي التي تصل إلى منطقة دخلت إليها البكتيريا أو غيرها من العوامل الغريبة إلى الجسم. تُنتَج هذه الخلايا في نخاع العظم، وتُفرَز في مجرى الدم، ثم تهاجر إلى الأنسجة المتضررة أو المصابة.
هناك، تبتلع هذه الخلايا مسببات الأمراض، وتفرز الإنزيمات، وتطلق جزيئات نشطة تُسمى الجذور الحرة أو أنواع الأكسجين التفاعلية. تساعد هذه العوامل في القضاء على الغزاة، ولكنها قد تُلحق الضرر بأنسجة الجسم عند تنشيطها بقوة مفرطة أو لفترة طويلة.
خلال الاستجابة المناعية الطبيعية، يكون استقطاب العدلات محدودًا من حيث المدة والنطاق. أما في حالة الإنتان، فقد تُطلق أعداد كبيرة من الخلايا من نخاع العظم وتتراكم في مختلف الأعضاء. عندئذٍ، تصبح الاستجابة المصممة للحماية من العدوى جزءًا من المشكلة: ينتشر الالتهاب، وتتضرر الأوعية الدموية، وقد تتدهور وظائف الأعضاء.
عند وصول مريض إلى المستشفى يُشتبه بإصابته بتعفن الدم، يُجرى عادةً فحص عدد خلايا الدم البيضاء ومستويات اللاكتات في الدم، من بين أمور أخرى. قد تشير المستويات المرتفعة من اللاكتات إلى ضعف إمداد الأنسجة بالأكسجين، وتغير في عملية الأيض، وشدة حالة المريض.
تنتج الخلايا المتعادلة نفسها اللاكتات
سعت الدكتورة إيمان خطيب مسالحة، وهي باحثة ما بعد الدكتوراه في مجموعة البروفيسور تسفي لابيدوت في قسم علم المناعة في معهد وايزمان للعلوم، إلى تحديد ما إذا كانت العلاقة بين اللاكتات والعدلات أعمق من مجرد ظهورهما المتوازي في الدم أثناء الالتهاب.
ضم فريق البحث العالمة الدكتورة أوريت كوليت وباحثين آخرين من مجموعة البروفيسور لابيدوت؛ وطالب البحث آدي بيرام من مجموعة الدكتور زيف شولمان في قسم علم المناعة؛ والدكتور حسن مصالحة من مختبر البروفيسور شاليف إيتزكوفيتز في قسم بيولوجيا الخلية الجزيئية.
اكتشف الباحثون أنه أثناء الالتهاب، لا تتأثر العدلات باللاكتات فحسب، بل تقوم أيضًا بإنتاجها وإفرازها بنفسها.
عندما تم تحفيز استجابة التهابية في الفئران، ارتفعت مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية في العدلات. وفي الوقت نفسه، ازداد نشاط عامل النسخ HIF-1α، الذي يتم تنشيطه عادةً عندما تواجه الخلايا نقص الأكسجين أو تغيرات أيضية.
أدت كلتا العمليتين إلى زيادة مستويات إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH)، الذي يشارك في تكوين اللاكتات. وفي الوقت نفسه، زادت كمية الناقل الموجود في غشاء الخلية والذي يسمح بإفراز اللاكتات في البيئة المحيطة.
وكانت النتيجة حلقة تغذية ذاتية: فقد أدى الالتهاب إلى تنشيط العدلات، وأنتجت العدلات المزيد من اللاكتات، وساعد اللاكتات في إطلاق المزيد من العدلات من نخاع العظم.
كيف يفتح اللاكتات الطريق إلى مجرى الدم
لكي تنتقل العدلات من نخاع العظم إلى مجرى الدم، يجب أن تعبر طبقة من الخلايا البطانية التي تبطن الأوعية الدموية. وترتبط هذه الخلايا ببعضها البعض بواسطة بروتينات تشكل حاجزًا يمنع مرور الخلايا والمواد بشكل غير منضبط.
اكتشف الباحثون أن الخلايا البطانية في الأوعية الدموية لنخاع العظم تعبر عن مستقبل اللاكتات المسمى GPR81عندما يرتبط اللاكتات بالمستقبل، تنخفض مستويات بروتين VE-cadherin، الذي يساعد على ربط الخلايا البطانية ببعضها البعض.
يؤدي انخفاض مستوى الكادهيرين البطاني الوعائي (VE-cadherin) إلى إضعاف الروابط بين الخلايا البطانية مؤقتًا. فتتفتح فجوات بينها، مما يسمح للخلايا المتعادلة بالمرور من خلالها من نخاع العظم إلى الدم.
لاختبار ما إذا كان اللاكتات ضروريًا بالفعل لإطلاق الخلايا، قام الباحثون بتعديل فئران وراثيًا بحيث انخفض إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية أو نشاط عامل HIF-1α فيها. وكما هو متوقع، انخفض إنتاج اللاكتات، ولكن في الوقت نفسه، تثبط خروج العدلات من نخاع العظم.
عندما أعطى الباحثون الفئران اللاكتات من مصدر خارجي، استؤنفت الحركة السريعة للخلايا المتعادلة من نخاع العظم إلى مجرى الدم والأنسجة.
ينشط اللاكتات أكثر من مسار واحد
في تجربة أخرى، استخدم الباحثون فئرانًا معدلة وراثيًا بحيث لا تُظهر مستقبل GPR81. وعندما أُعطيت هذه الفئران اللاكتات، انخفض عدد العدلات المُفرزة في الدم بنحو 60%، لكن الخلايا لم تختفِ تمامًا من مجرى الدم.
أشارت النتائج إلى أن تأثير اللاكتات لا يقتصر على فتح الحاجز بين الخلايا البطانية.
اكتشف الباحثون أن اللاكتات تشجع أيضًا على تكوين السيتوكينات والكيموكينات – جزيئات إشارة تساعد في استقطاب العدلات وتوجيه حركتها في جميع أنحاء الجسم. وبذلك، تعمل بطريقتين في آن واحد: فهي تسهل مرور العدلات إلى الدم، كما أنها تعزز الإشارات الكيميائية التي تجذبها وتنشطها.
هل من الممكن إيقاف العملية؟
اختبر الباحثون ما إذا كان تثبيط مسار اللاكتات يمكن أن يقلل من الاستجابة الالتهابية. فعندما أعطوا الفئران مادة تثبط إنتاج اللاكتات، أو مادة تثبط إفرازه من الخلايا، انخفض عدد العدلات في الدم بشكل حاد وتوقف الالتهاب.
يقول الدكتور خطيب مسالحة: "إذا استطعنا تثبيط إنتاج اللاكتات، فقد نتمكن من إيقاف حركة العدلات ومنع تطور الحالة إلى تسمم الدم".
بحسب قولها، هناك مثبطات لمسارات إنتاج اللاكتات يجري دراستها أيضاً في سياق أمراض أخرى. وقد يكون من الممكن في المستقبل اختبار مدى ملاءمتها لعلاج الأمراض الالتهابية والإنتان.
مع ذلك، لا يزال هذا بحثاً ما قبل السريري. فقد أُجريت التجارب على الفئران وأنظمة تجريبية، ولم يثبت بعد أن تثبيط اللاكتات آمن أو فعال لدى البشر المصابين بتعفن الدم.
تُعدّ العدلات ضرورية لمكافحة العدوى، لذا فإنّ انسدادًا حادًا أو مطوّلًا لخروجها من نخاع العظم قد يُضعف قدرة الجسم على التعامل مع البكتيريا أو الفيروسات المُسبّبة للمرض في المقام الأول. وسيتطلّب العلاج المستقبلي توقيتًا دقيقًا، للحدّ من رد الفعل المفرط دون شلّ جهاز المناعة.
كما شارك في الدراسة البروفيسور رونين ألون والدكتور زيف شولمان من قسم علم المناعة في معهد وايزمان للعلوم، والبروفيسور أميرام أرييل من جامعة حيفا، وباحثون من جامعات أوروبية.
من المختبر في الشوارع إلى كامبريدج
بعد أيام قليلة من نشر الدراسة، علمت الدكتورة إيمان خطيب-مصالحة بفوزها بجائزة العميد للتميز. كما تم اختيارها للمشاركة في البرنامج الوطني للنهوض بالمرأة في العلوم، الذي يمنح الباحثات الإسرائيليات المتميزات زمالة لإجراء أبحاث ما بعد الدكتوراه في الخارج.
في أوائل شهر سبتمبر، ألقت خطاب التخرج في كلية فاينبرغ للطب التابعة لمعهد وايزمان للعلوم. ثم بدأت فترة بحثية في جامعة كامبريدج، حيث تواصل أبحاثها حول نشاط خلايا الجهاز المناعي.
انضم إليها زوجها، الدكتور حسن مصالحة، الذي كان شريكًا في البحث، وابنتهما. أكمل حسن دراسته للدكتوراه في مجموعة البروفيسور عساف أهاروني في قسم علوم النبات والبيئة، وأجرى لاحقًا أبحاث ما بعد الدكتوراه في مختبر البروفيسور شاليف إيتزكوفيتز، متخصصًا في التسلسل الجيني.
إيمان، المولودة في تمرا بالجليل، وحسن، المولود في دبوريا، التقيا عندما كانت تُكمل دراستها للماجستير في جامعة حيفا، وكان حسن طالبًا باحثًا في معهد وايزمان. تقول إنها لم تكن تنوي في البداية تغيير مسارها الأكاديمي، لكن زيارة للمعهد أقنعتها بأنه المكان المناسب لها كباحثة.
كانت عملية الانتقال من الشمال إلى رحوفوت مصحوبة في البداية ببعض المخاوف، ويعود ذلك جزئياً إلى قلة تمثيل المجتمع العربي في البيئة الجديدة. ووفقاً لها، سرعان ما تبددت هذه المخاوف بعد أن اندمج الزوجان في المجتمع المحلي، ووجدا عائلة مجاورة أصبحت بمثابة عائلة ثانية لهما.
والآن ينتقلون معًا إلى المحطة التالية في مسيرتهم العلمية - وهي إجراء أبحاث في كامبريدج تتناول الآليات الأساسية للجهاز المناعي والطرق التي يمكن من خلالها كبح ردود الفعل الالتهابية الخطيرة في المستقبل.
שאלות ותשובות
ما هو الإنتان؟ الإنتان، أو تسمم الدم، هو حالة يصبح فيها رد فعل الجسم للعدوى خارجاً عن السيطرة، مما يؤدي إلى تلف الأعضاء. وهو يختلف عن الصدمة الإنتانية، التي تُعدّ شكلاً شديداً من الإنتان.
ما هو دور اللاكتات في البحث العلمي؟ وجد الباحثون أن العدلات تنتج وتفرز اللاكتات أثناء الالتهاب. يساعد اللاكتات على فتح حاجز الأوعية الدموية في نخاع العظم ويحفز إنتاج إشارات تجذب المزيد من العدلات.
كيف يسمح اللاكتات للخلايا المتعادلة بمغادرة نخاع العظم؟ يرتبط بمستقبل GPR81 على الخلايا البطانية ويقلل من مستويات بروتين VE-cadherin، مما يضعف الروابط بين الخلايا ويخلق فجوات يمكن أن تمر من خلالها العدلات.
هل من الممكن بالفعل علاج الإنتان من خلال تثبيط اللاكتات؟ لا. تم الحصول على النتائج في الفئران وأنظمة تجريبية. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لاختبار فعالية هذا العلاج وسلامته وتوقيته المناسب لدى البشر.
المزيد عن هذا الموضوع على موقع العلوم
- تسبب الإشعاع وانعدام الجاذبية في حدوث تغييرات في الكبد تشبه الشيخوخة المتسارعة لدى رواد الفضاء الذين قضوا وقتاً طويلاً في الفضاء.
- "الفرامل" التي تحمي من الفيروسات: شقائق النعمان البحرية تكشف عن مسار مناعي لم نكن نعلم بوجوده
- جاياناندرا جاين، الحائز على جائزة وولف، في مقابلة خاصة: كيف أصبحت الإلكترونات المتشابكة فرميونات مركبة
- أنتج نبات معملي معدل وراثيًا خمس مواد مخدرة من ثلاث ممالك طبيعية
- بدأت الساعات النووية الأولى تدق – مما يفتح نافذة على فيزياء جديدة
