تم تحديد البروتينات والآليات اللازمة لمحاربة تراكمات البروتين التي تؤدي إلى أمراض التنكس العصبي
تعمل بروتينات الجسم وتعمل بفضل التوازن في الخلايا - وهي حالة يتم فيها الحفاظ على الظروف الفيزيائية والكيميائية التي تناسب وظيفتها ونشاطها، على الرغم من التغيرات في بيئتها الخارجية. تبحث البروفيسور ريوت شليجي من كلية الطب في التخنيون مع فريقها، باستخدام البيولوجيا الجزيئية والحاسوبية، كيف تحافظ خلايا الجسم على توازن البروتين في حالة طبيعية وفي حالات الإجهاد البيئي أو الفسيولوجي.
يقول البروفيسور شيلجي: "في المواقف العصيبة، يتعين على الخلايا أن تتفاعل بسرعة كبيرة لمنع تلف نفسها والبروتينات". "إنهم عادة ما يفعلون ذلك بشكل جيد لأنهم مبرمجون تطورياً لذلك. ولكن عندما تتضرر (على سبيل المثال بسبب الطفرة) ولا تفعل ذلك، تتطور الأمراض. على سبيل المثال، معظم أمراض التنكس العصبي، مثل مرض الزهايمر، ومرض باركنسون، ومرض هنتنغتون، والتصلب الجانبي الضموري، تنتج عن مشاكل في طي البروتين - تنظيم سلاسل الأحماض الأمينية التي تشكلها في بنية ثلاثية الأبعاد. أي أن البروتينات المسببة للمرض تطوي بشكل غير صحيح، وتلتصق ببعضها البعض وتشكل تراكمات (تجميعًا) تغوص في الخلايا العصبية وتدمرها. إذا فهمنا كيفية منع هذا الوضع، فقد نتمكن من مكافحة هذه الأمراض بشكل أفضل".
ولتحقيق هذه الغاية، قامت البروفيسورة شيلجي وفريقها بمحاكاة ظروف الإجهاد في الخلايا في مختبرهم وفحص استجابتها الجهازية. على سبيل المثال، ماذا يحدث للجينات الموجودة فيها، وأي منها يتم التعبير عنها، وأي البروتينات تترجم منها، وما هي التغييرات التي تحدث في طياتها. في الدراسة الأخيرة، التي حصلت على منحة بحثية من مؤسسة العلوم الوطنية، عبر طلاب الدكتوراه كينيريت روزاليس وأمل يونس (قادة البحث) والبروفيسور شيلجي، في مزارع الخلايا البشرية، عن بروتين HTT مع طفرة تسبب مرض هنتنغتون وFUS البروتين مع طفرة تسبب مرض التصلب الجانبي الضموري.
مرض هنتنغتون هو مرض وراثي يتميز باضطرابات حركية ومعرفية ونفسية، والتصلب الجانبي الضموري هو ضمور عضلي نهائي. في هذه الأمراض يتلف البروتينان HTT وFUS نتيجة طفرة وبالتالي يتلف طيهما ويصابان بالعدوى وينتجان تراكمات تدمر الخلايا العصبية. وكان هدف الباحثين هو فحص رد فعل الخلايا تجاه التراكمات، وفهم كيفية مساعدتها على منعها.
ولتحقيق هذه الغاية، قام الباحثون بفحص التحكم في التعبير الجيني في الخلايا من خلال التسلسل على مستوى الجينوم، واكتشفوا أن أولئك الذين لديهم بروتين HTT استجابوا لتراكمه عن طريق زيادة مستوى الزعفران المصمم للتعامل مع ضربة الشمس (والتي تسبب أيضًا مشاكل في طي البروتين). الكروونات هي عائلة من البروتينات "المرافقة" المسؤولة عن الطي الصحيح للبروتينات في الخلايا وتحديد البروتينات ذات الطية الخاطئة وإرسالها للتحلل (الانهيار). وفي الخلايا التي تحتوي على تراكمات بروتين FUS، اكتشفوا أن مستوى الزعفران انخفض بالفعل. وبعد ذلك، طلبوا معرفة ما إذا كان الارتفاع أو النقصان في مستوى الزعفران مستهدفا ومكيفا لمكافحة التراكمات. ولتحقيق هذه الغاية، أجروا فحصًا عبروا فيه عن 70 كرويًا مختلفًا (كرة واحدة في كل مرة) في نفس الخلايا باستخدام الطرق الجينية. وهكذا اكتشفوا أن القليل منها فقط يساعد الخلايا فعلاً على محاربة اختلال البروتينات، وتلك التي تساعد في هذا التغيير بين المرضين.
البروفيسور شيلجي: "لأول مرة، حددنا في الخلايا البشرية شامبورونات محددة مطلوبة لمحاربة البروتينات التي تسبب مرض هنتنغتون والتصلب الجانبي الضموري. عندما قمنا بالتعبير عنها بشكل مفرط في الخلايا، تم طي البروتينات بشكل صحيح وتم منع التجمعات. وإذا وجدنا طريقة لجعلهم يفرزون هذا الزعفران بشكل أكبر، فقد نتمكن من منع تدهور الأمراض".
وقد وجد لاحقًا أن الزعفران الذي منعت تراكم مرض التصلب الجانبي الضموري فعل العكس مع HTT - أي أنه أدى إلى تسريع تراكمه. تشير هذه النتائج إلى أن نفس الكريات، في إصدارات مختلفة، تؤدي إلى نتائج عكسية في مرض هنتنغتون والتصلب الجانبي الضموري. ومن هذا يمكن أن نستنتج أن مشاكل الطي التي تسبب هذه الأمراض مختلفة جداً وتتطلب مجموعة محددة من الأدوات لمكافحتها. "إن النتائج التي توصلنا إليها هي خطوة أولى لتحديد مكافحة هذه الأمراض، لمنع اختلال البروتينات التي تسببها. والخطوة التالية هي فهم كيفية جعل الخلايا تنتج المزيد من الزعفران المحدد الذي تحتاجه"، يخلص البروفيسور شيلجي.
الحياة نفسها:
البروفيسور ريعوت شلجي، 43 عاما، متزوجة ولديها طفلان (10 و XNUMX)، وتعيش في حيفا ("بحكم كوني أم وعالمة، ليس لدي الكثير من وقت الفراغ لممارسة الهوايات").
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
