تسبب مركب ثنائي الرأس في موت الخلايا السرطانية المقاومة للعلاج

طوّر باحثون في معهد التخنيون مجموعة من الجزيئات تُسمى R4VPs، تعمل على تحطيم بروتينين في آنٍ واحد، وهما بروتينان يُساعدان الخلايا السرطانية على البقاء. وقد ألحقت هذه المركبات ضرراً بالغاً بخلايا سرطان الجلد المقاومة وخلايا الساركوما لدى المرضى، مع إلحاق ضرر طفيف بالخلايا غير السرطانية. ولا يزال البحث في مرحلة ما قبل التجارب السريرية.

طور باحثون من معهد التخنيون مجموعة من المركبات التجريبية التي تتسبب في تحلل بروتينين داخل الخلية، مما يؤدي إلى دفع الخلايا سرطان عنيفة ومقاومة للعلاج لنوع من موت الخلايا المعتمد على الحديد. في تجارب زراعة الخلايا، تسببت المركبات في تلف الخلايا سرطان الجلد مقاومة للعلاج والخلايا ساركوما والتي نشأت من أورام المرضى، ولكن كان لها تأثير أقل على الخلايا غير السرطانية.

الدراسة، التي نُشرت في المجلة الجين الورميقاد هذا البحث كل من الدكتورة أفيتال أوكنين-وايزمان والدكتور ديفانجان باندا، من مختبرات البروفيسور أمير أورين، رئيس مركز رابابورت لأبحاث السرطان وعضو كلية روث وباروخ رابابورت للطب في التخنيون، والبروفيسور أشرف باريك من كلية شوليخ للكيمياء في التخنيون. ([Nature][1])

ليس عن طريق منع البروتين، بل عن طريق تكسيره

تعمل العديد من أدوية السرطان الموجهة عن طريق تثبيط نشاط بروتين ضروري للنمو. ومع ذلك، لا يُعد كل بروتين مناسبًا للتثبيط بواسطة دواء، والخلايا السرطانية وقد يطورون أيضاً مسارات بديلة ويصبحون مقاومين للعلاج.

تعتمد الطريقة التي تم اختبارها في الدراسة على تحلل البروتين المستهدف. فبدلاً من ربط مثبط بالبروتين ومحاولة إيقاف عمله، صمم الباحثون جزيئًا يحفز آلية التخلص من البروتين الطبيعية في الخلية ويؤدي إلى تحلل البروتين المستهدف.

تُسمى المركبات من هذا النوع بروتاك – اختصار لـ "الكيميرا المستهدفة للتحلل البروتيني". وقد اقترح باحثو التخنيون تسميتها باللغة العبرية. افتتاحياتهذه جزيئات ثنائية الوظيفة: يرتبط أحد جانبيها بالبروتين المستهدف، بينما يرتبط الجانب الآخر بإنزيم من عائلة ليغاز اليوبيكويتين. يؤدي جمع البروتينين معًا إلى وسم البروتين المستهدف باليوبيكويتين ونقله إلى البروتيازوم - نظام إعادة تدوير البروتينات في الخلية - لتحليله. ([Nature][1])

بروتينان مستهدفان

تُسمى المركبات التي طورها الباحثون R4VPs. وهي تربط بين بروتينين: RNF4 وVHL، وكلاهما إنزيمات من عائلة يوبيكويتين ليغاز.

يؤدي بروتين RNF4 دورًا معقدًا في الخلية. ففي بعض الأورام، يُساعد على تثبيت البروتينات المُحفزة للسرطان، ويُشارك في إصلاح تلف الحمض النووي، ويُعزز الآليات التي تُساعد الخلايا السرطانية على البقاء. وقد وُجدت مستويات عالية من RNF4 في بعض عينات سرطان الجلد، والساركوما، والسرطانة، ورُبطت بتشخيص أسوأ في دراسات سابقة.

أراد الباحثون تحفيز الخلية على تكسير بروتين RNF4 بدلاً من محاولة تثبيط نشاطه الإنزيمي. إلا أن المركبات التي طوروها عملت بطريقة غير معتادة: فهي لم تتسبب فقط في تكسير RNF4، بل قللت أيضاً من كمية VHL.

أدت هذه النتيجة إلى إضعاف آليتين للبقاء على قيد الحياة في آن واحد. فقد أدى تثبيط RNF4 إلى خفض مستويات البروتينات المحفزة للسرطان التي يساعد على تثبيتها، بما في ذلك الأشكال النشطة من c-Myc وbeta-catenin. كما ساهم خفض VHL في زيادة قابلية الخلايا للموت المبرمج. جحوظ العين([الطبيعة][1])

موت الخلايا المعتمد على الحديد

موت الخلايا الحديدي هو نوع من أنواع موت الخلايا المنظم، وينتج عن تراكم الضرر التأكسدي في الدهون المكونة لغشاء الخلية. وتعتمد هذه العملية على الحديد، وهي تختلف عن موت الخلايا المبرمج، وهو الآلية الأكثر شيوعًا لموت الخلايا المنظم.

تُطوّر بعض الخلايا السرطانية، وخاصةً تلك المقاومة للعلاج، آليات تحميها من التلف التأكسدي والموت الخلوي المبرمج. ومن أهم أنظمة الدفاع بروتين GPX4، الذي يمنع تراكم الأكاسيد الضارة في دهون الخلايا.

بحسب الدراسة، ارتبطت مركبات R4VP أيضًا ببروتينات مضادة للموت الخلوي المبرمج وغيرتها، بما في ذلك GPX4. وأدى اجتماع تحلل RNF4 وVHL مع إضعاف الدفاعات المضادة للأكسدة إلى تراكم الضرر في أغشية الخلايا وموتها السريع.

إلحاق ضرر تفضيلي بالخلايا السرطانية

اختبر الباحثون المركبات في العديد من أنظمة الخلايا. وقد تسببت في موت سريع لخلايا سرطان الجلد الميلانيني البشري التي طورت مقاومة لمثبطات مستقبلات التيروزين كيناز، ولأنواع مختلفة من خلايا الساركوما.

كما تم اختبار المركبات على خلايا ساركوما أولية معزولة مباشرة من أورام المرضى. ولوحظ أيضاً تلف كبير في هذه الخلايا.

في المقابل، لم تُظهر المركبات تأثيرًا يُذكر على أنواع عديدة من الخلايا غير السرطانية والخلايا الأولية التي خضعت للتجارب. وقد وجد الباحثون حساسية عالية بشكل خاص في الخلايا التي تحمل طفرات مُحفزة للأورام في مسار مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)، بينما لم تستجب الخلايا المُتحولة بفعل طفرات مُعينة في مسار PI3K بنفس القدر. تشير هذه النتيجة إلى أن العلاجات المستقبلية، إن طُوّرت، لن تكون بالضرورة مُلائمة لكل ورم، وستحتاج إلى تصميمها بما يتناسب مع خصائصه الجزيئية. ([Nature][1])

يتطلب مصطلح "الانتقائية" في هذا السياق الحذر. فهو يصف الفرق الذي يُلاحظ بين الخلايا السرطانية والخلايا غير السرطانية في المختبر. ولا يزال من غير المعروف كيف ستتوزع هذه المركبات في الجسم، وما هي الأنسجة التي ستتعرض لها، وما هي آثارها على أجهزة الجسم ككل.

من البروتين المستهدف إلى التفاعل المشترك

في معظم مركبات PROTAC، يُستَخدَم إنزيمٌ واحدٌ لتحليل بروتينٍ مستهدفٍ آخر. في هذه الحالة، يتحلل البروتينان المرتبطان - RNF4 وVHL - ذاتيًا. وبهذه الطريقة، يُحدث المركب استجابةً مزدوجةً ويُضعف في الوقت نفسه العديد من الآليات التي تُساعد الخلية السرطانية.

قد يكون هذا النهج ذا أهمية خاصة ضد الأورام التي "تعتمد" على مستويات عالية من بروتين RNF4. يصف الباحثون هذا البروتين بأنه نوع من نقاط الضعف في بعض الخلايا السرطانية: فهو ليس العامل الوحيد الذي يتسبب في تحول الخلية إلى خلية سرطانية، ولكن بمجرد أن يتطور الورم، قد يحتاج إليه للاستمرار في البقاء.

مع ذلك، لا يعمل بروتين RNF4 دائمًا كبروتين مُحفز للسرطان. ففي بعض أنواع اللوكيميا، قد يُساهم في تحطيم بروتين سرطاني. لذا، يجب أن يُراعي أي علاج يستهدفه نوع الورم وسياقه الجزيئي.

لا يزال الطريق إلى التجارب السريرية طويلاً.

لا تثبت الدراسة الحالية سلامة أو فعالية هذه المركبات كدواء. أُجريت معظم التجارب على مزارع خلايا سرطانية، بما في ذلك خلايا من أورام المرضى. ويشير الباحثون إلى أن الخطوة التالية يجب أن تتضمن تجارب على الحيوانات لدراسة توزيع المركبات في الجسم، والجرعة، وفعاليتها ضد الأورام الكاملة، والآثار الجانبية المحتملة.

لا يمكن النظر في إجراء التجارب السريرية على البشر إلا بعد إجراء المزيد من الدراسات قبل السريرية. قد يتحلل المركب القادر على قتل خلية سرطانية في المختبر بسرعة في الجسم، فلا يصل إلى الورم أو يُلحق الضرر بالأنسجة التي لم تُختبر في تجربة الخلايا.

بالنسبة للمقال العلمي: فتح المقال العلمي

المزيد عن هذا الموضوع على موقع العلوم

• يُمكّن الذكاء الاصطناعي من تتبع سرطان الثدي باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي بمعدل صورة واحدة في الثانية
• نهج جديد لعلاج سرطان الدماغ يجبر خلايا الورم المحرومة من الجلوكوز على الانهيار من الداخل
• انضم ثلاثة باحثين إسرائيليين إلى الأكاديمية الوطنية للمخترعين في الولايات المتحدة.
• الجين الذي يُسرّع بدء الحياة - وقد يُؤثر سلبًا في الشيخوخة
• أوقفت الجسيمات النانوية الخالية من الأدوية نمو أورام سرطان الثدي العدوانية في تجربة ما قبل السريرية