التحرير التصحيحي

آلية التحرير الطبيعية لجزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) قد تجعل من الممكن علاج الأمراض الوراثية

في الماضي كما قال د شراجا شوارتز كان يخبر الناس أنه يدرس التغيرات في الحمض النووي، ولم يكن لدى معظمهم أي فكرة عما كان يتحدث عنه. ومنذ أن دخلت لقاحات كورونا، المبنية على التغيرات في هذه الجزيئات، حياتنا، تغيرت الصورة من النهاية إلى النهاية. ولكن ليس اللقاحات فقط، ففي المستقبل، ستمكن التقنيات القائمة على التغيرات في الحمض النووي الريبوزي (RNA) من تطوير علاجات مبتكرة للعديد من الأمراض. كشفت مؤخرا توصل الدكتور شوارتز ومجموعته في قسم الوراثة الجزيئية بمعهد وايزمان للعلوم إلى آلية تتحكم في التغيرات التي تحدث في الحمض النووي الريبي (RNA) بشكل طبيعي ويطلق عليها اسم "تحرير الحمض النووي الريبي" (RNA)؛ هذه النتائج قد تجعل من الممكن علاج الأمراض الوراثية.

جعل الدكتور شوارتز هدفه هو دراسة حالة محددة من تحرير الحمض النووي الريبي (RNA): عندما تصبح بعض الوحدات البنائية لهذه الجزيئات، والتي تسمى الأدينوزينات (A)، وحدات بناء أخرى - الإينوزينات (I) - مكافئ الحمض النووي الريبي (RNA) لوحدات البناء المسماة الجوانوزينات (G) في الحمض النووي. كجزء من هذا المشروع، بقيادة طالبة البحث آنا أوزوني، اكتشف الباحثون آلية لا توسع معرفتنا الأساسية بالتغيرات في الحمض النووي فحسب، بل قد تجعل من الممكن تصحيح طفرة شائعة في الأمراض الوراثية: عندما تظهر لبنة البناء A في الجينوم بدلاً من G، كما يحدث من بين حالات أخرى في التليف الكيسي، وفي فقر الدم بانكوني وفي فرط تخثر الدم المعروف باسم أهبة التخثر.

"قد تساعد النتائج التي توصلنا إليها في التغلب على الطفرة من خلال آلية التحرير الموجودة بشكل طبيعي في الخلايا، دون الحاجة إلى إدخال آلات جزيئية خارجية، مثل كريسبر"، يوضح الدكتور شوارتز.

يتم بناء جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) وفقًا لنفس مبدأ جزيئات الحمض النووي (DNA) - أربع وحدات بناء في مجموعات مختلفة - ولكن على عكس الحمض النووي، فإن عمرها الافتراضي محدود، وعادةً ما تشتمل على حلزون مفرد، على عكس خيوط الحمض النووي المزدوجة. ومع ذلك، فإن أجزاء من جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) لدينا تكون مزدوجة الشريط، وفي هذه الأجزاء يتم أحيانًا إجراء تغييرات تحريرية باستخدام إنزيم يسمى ADAR. هذه التغييرات، التي تحول بعض الوحدات البنائية من النوع A إلى النوع I، تتم كجزء من الصيانة المستمرة في الخلية، وربما كان المقصود منها الإشارة إلى أن هذه جزيئات من الخلية نفسها - وليس لا سمح الله، الحمض النووي الريبي المزدوج الذي تقطعت به السبل للفيروسات الغازية.

أراد الدكتور شوارتز معرفة كيف يختار إنزيم ADAR مكان إدراج تصحيحات التحرير الخاصة به. ولهذا الغرض، أنشأت أوزوني وشركاؤها البحثيون حوالي 2,000 نسخة مزدوجة الشريط من الحمض النووي الريبوزي (RNA)، تختلف كل منها عن نظيراتها من خلال اضطرابات صغيرة في التسلسل والبنية، وتتكون من حوالي 300 وحدة بناء. أدخل العلماء هذه الإصدارات في الخلايا البشرية المستنبتة وانتظروا بضع ساعات للسماح للإنزيم بإدخال تصحيحات التحرير الخاصة به.

عندما فحصوا النتائج، اكتشفوا آلية أنيقة بشكل ملحوظ: قام الإنزيم باستبدال A بـ I في كل واحد من المتغيرات الـ 2,000 عند نقطة تبعد 35 وحدة بناء عن موقع الخلل الهيكلي. تم إجراء هذا التحرير بشكل متناظر في كلا شريطي الحمض النووي الريبي (RNA)، وتم تكراره على فترات منتظمة مكونة من 35 وحدة بناء على طول جزيء الحمض النووي الريبي (RNA) بأكمله.

ويعتقد الدكتور شوارتز أنه يمكن استخدام هذه الآلية للتغلب على الطفرات في الجينوم من خلال تحرير الحمض النووي الريبي (RNA). למעשה, המדענים כבר הדגימו זאת בתרבית: כאשר הם הכניסו שיבוש מבני במולקולות אר-אן-אי במרחק של 35 אבני בניין מ-A שאותו רצו להחליף ב-I, יעילות העריכה, באמצעות טכנולוגיות קיימות להכנסת שינויים באר-אן-אי, גדלה פי ثلاث.

"يتميز تحرير الحمض النووي الريبوزي (RNA) بمزايا مقارنة بالعلاجات التي تؤثر بشكل مباشر على الجينوم. وبما أن جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) تبقى في الخلية لفترة قصيرة نسبيا، فإن أي تغيير فيها سيكون مؤقتا". "حتى لو كان ذلك يعني الاضطرار إلى تكرار تحرير الحمض النووي الريبي (RNA) مرة تلو الأخرى، فإن هذا النهج أكثر أمانًا من إحداث تغييرات دائمة وغير قابلة للإلغاء في الحمض النووي."

وشارك في الدراسة الدكتورة رونيت نير، والدكتور نوعام ستيرن جينوسار، والدكتور يارون أنتافي من قسم الوراثة الجزيئية بالمعهد؛ أوفير شلايفر والبروفيسور إيريز لبنان من جامعة بار إيلان؛ والدكتور يوناتان شتلزر من قسم بيولوجيا الخلايا الجزيئية بالمعهد.