من سرير المريض إلى المختبر والعودة: التعاون بين علماء المعهد والأطباء في إيخيلوف قد يؤدي إلى علاجات شخصية لمرضى المايلوما المتعددة، الذين لا يستجيبون للأدوية - ويمهد الطريق لعلاجات شخصية في أنواع أخرى من السرطان
يعمل الجيل الجديد من أدوية علاج المايلوما المتعددة على إطالة عمر المرضى المصابين بهذا السرطان، لكن معظمهم، عاجلاً أم آجلاً، سيطورون مقاومة للعلاج - وبعضهم لا يستجيب للعلاج على الإطلاق. استخدم العلماء في معهد وايزمان للعلوم، بالتعاون مع أطباء من مركز تل أبيب سوراسكي (إيخيلوف) الطبي، تكنولوجيا جينومية مبتكرة للكشف، بمستوى غير مسبوق من التفاصيل، عن الخصائص الجينية للمرضى الذين لا يستجيبون للعلاج. الدراسة التي تم النشر اليوم في المجلة العلمية طبيعة الطبقد يؤدي ذلك إلى علاجات شخصية لهؤلاء المرضى، كما أنه يمهد الطريق لاستخدام هذه التكنولوجيا لإيجاد علاجات جديدة للورم النقوي المتعدد وأنواع أخرى من السرطان.
المايلوما المتعددة هو سرطان خلايا البلازما في نخاع العظام والتي هي الصفيف الرئيسي لإنتاج الأجسام المضادة في الجسم. ولمعرفة كيفية هروب خلايا البلازما الخبيثة من تأثير الأدوية الجديدة، قام الدكتور عساف فينر، ومور زيدا، والدكتور شويانغ-يين وانغ وباحثون آخرون بقيادة البروفيسور. ايدو أميت من قسم المناعة، مرضى المايلوما الذين لم يستجيبوا للعلاج الأولي أو الذين عاد مرضهم بعد وقت قصير من العلاج. كان المرضى، الذين عولجوا في إيخيلوف و14 مستشفى أخرى في جميع أنحاء البلاد، جزءًا من تجربة سريرية بقيادة الدكتور يائيل كوهين، مدير خدمة المايلوما في إيخيلوف، والتي تم تصميمها لاختبار ما إذا كان مزيج من أربعة أدوية يمكن أن يقهر مقاومة المرضى للعلاج. يوضح الدكتور كوهين: "إن فرص البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين لا يستجيبون للخط الأول من العلاج ليست جيدة، لذلك من الضروري إيجاد أساليب علاجية جديدة".
وبينما كان الأطباء يتابعون المرضى في التجربة، اختبر باحثو المعهد عينات من نخاع العظم مأخوذة من المرضى بمساعدة تقنية مبتكرة تسمح بتسلسل المادة الوراثية - جزيئات الحمض النووي الريبي - على مستوى الخلية الواحدة. "في الوقت الحالي، تقوم المستشفيات باختبار جميع الخلايا في العينة كقطعة واحدة، بما في ذلك خلايا البلازما السليمة وخلايا الجهاز المناعي الأخرى والإصدارات المختلفة من الخلايا السرطانية. يقول الدكتور وينر: "إن التكنولوجيا التي استخدمناها تجعل من الممكن التمييز بين أنواع مختلفة من الخلايا الخبيثة لدى نفس المريض وتوصيفها بقدر كبير من التفصيل". "قد تستجيب أنواع الخلايا المختلفة للعلاج بطرق مختلفة. لفهم سبب عدم نجاح علاج معين أو لماذا تطور بعض الخلايا السرطانية مقاومة للعلاج، يلزم الحصول على صورة وراثية كاملة للسرطان على مستوى الخلية الفردية.
أنشأ العلماء ملفات تعريف وراثية مفصلة لعشرات الآلاف من خلايا نخاع العظم - من كل مريض من المرضى الـ 41 في التجربة السريرية - قبل وأثناء وبعد العلاج. ثم قاموا بمقارنة النتائج بالملامح الجينية لخلايا نخاع العظم المأخوذة من الأشخاص الأصحاء ومرضى المايلوما الذين استجابوا للعلاج. وقام العلماء بتحليل الكميات الهائلة من المعلومات الجينومية التي تم الحصول عليها بمساعدة خوارزميات الذكاء الاصطناعي وغيرها من الأدوات الحسابية المتقدمة، وبالتالي تمكنوا من تحديد بعض المسارات الجينية الفريدة لدى المرضى الذين يعانون من المايلوما المقاومة.
ومن بين جميع المسارات التي تم العثور عليها، برزت 30 جينة، لتشكل نوعًا من "الختم الجيني" للمقاومة. يقول الدكتور شويانغ يين وانغ: "لقد وجدنا أن هذه الجينات تنتمي إلى المسارات الجينية المشاركة في طي البروتين وتفكيكه وفي استجابة الخلية للتوتر". كانت هذه المسارات نشطة بشكل غير طبيعي في ما يقرب من نصف حالات المايلوما المقاومة، ويبدو أنها هي التي سمحت للسرطان بالهروب من تأثير أدوية السرطان المعروفة باسم "مثبطات البروتيزوم". تعمل هذه الأدوية على حجب البروتيزوم - الآلية الخلوية التي تحطم البروتينات التي لم يتم طيها بشكل صحيح - وبالتالي يتم تشكيل سدادة من البروتينات التي تسد الخلية السرطانية وتؤدي إلى موتها. ويسمح التوقيع الجيني الذي كشف عنه علماء المعهد لخلايا البلازما الخبيثة بطي بروتيناتها بشكل أكثر كفاءة - وهي خدعة ذكية تمنع تراكم البروتينات في الخلية وبالتالي تقلل من فعالية الأدوية.
بعد ذلك، قام الباحثون بفحص مجموعة أكبر من مرضى المايلوما الذين لم يكونوا جزءًا من التجربة السريرية. حوالي 5% من المرضى، الذين تم تشخيصهم ولكنهم لم يتلقوا العلاج بعد، لديهم التوقيع الجيني المحدد في الدراسة. وكان هذا المعدل أعلى بكثير بين المرضى الذين عولجوا بالفعل بأدوية مختلفة. تتوافق هذه النتائج مع حقيقة أن جميع مرضى المايلوما تقريبًا يطورون في النهاية مقاومة للعلاج الدوائي.
بعد ذلك، بحث العلماء عن طريقة للتغلب على المقاومة. ووجدوا أنه من الممكن منع مسار طي البروتين "التخريبي" عن طريق إسكات أحد جيناته الرئيسية - PPIA. يوضح زيدا: "عندما أسكتنا هذا الجين، رأينا أن الخلايا السرطانية أصبحت أكثر حساسية لمثبطات البروتيزوم". وفي وقت لاحق، كشف العلماء عن خلايا المايلوما المتعددة المأخوذة من مرضى يعانون من سرطان مقاوم لعقار السيكلوسبورين A الذي يحيد نشاط PPIA. قتل هذا العلاج، بالاشتراك مع مثبطات البروتيزوم، الخلايا السرطانية بكفاءة أكبر بكثير من دون استخدام السيكلوسبورين أ. وستفحص تجربة سريرية مستقبلية ما إذا كان السيكلوسبورين أ، على غرار النتائج التي تم التوصل إليها في المختبر، يساعد في علاج مرضى المايلوما المتعددة، الذين لا يعانون من هذا المرض. لا يستجيبون للأدوية الموجودة، والذين يحملون البصمة الوراثية الموجودة في الدراسة.
ويختتم البروفيسور أميت قائلاً: "يمكن استخدام هذا البحث كخريطة طريق لدمج تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA) على مستوى الخلية الواحدة في التجارب السريرية - وذلك بهدف مساعدة الأطباء على مطابقة الأدوية للمرضى بطريقة شخصية ومثلى". في نفس الوقت الذي يتم فيه تحديد أهداف جزيئية جديدة لتطوير أدوية أكثر فعالية."
وشارك في الدراسة الدكتور هاموتيل بورنشتاين، إيال ديفيد، الدكتور عدي موشيه، الدكتور باوجو لي، شير شلومي والدكتور هاموتيل غور من قسم علم المناعة في معهد وايزمان للعلوم؛ د. موشيه جات من مركز هداسا الطبي؛ الدكتور نوعا لافي من كلية الطب رمبام؛ الدكتور حيزي غانزل من المركز الطبي شعاري تسيديك؛ الدكتورة إفرات لوتبيك والبروفيسور إيريت أفيفي من مركز سوراسكي تل أبيب الطبي؛ الدكتورة يوليانا واكسمان والدكتور أورين باسبولسكي من مركز رابين الطبي؛ الدكتور يفغيني تشوفر من مركز إيمك الطبي؛ والدكتور أوري روبيو من مركز سوروكا الطبي؛ الدكتورة منى بلان من مركز الكرمل الطبي؛ تمار تدمر من مركز بني صهيون الطبي؛ الدكتور أناتولي نيميتز من مركز برزيلاي الطبي؛ الدكتورة أوسنات ياريهوفسكي دولبرغ من مركز مئير الطبي؛ والدكتورة أولغا شافيتز من مركز كابلان الطبي؛ الدكتور ماريف ليفا من مستشفى أسوتا أشدود؛ البروفيسور عوفر سبيلبرغ من مراكز أسوتا والدكتور نجيب دلي من المركز الطبي زيف.
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
