ومن المتوقع أن يساعد فهم الآلية في تطوير أدوية جديدة لمكافحة السمنة
تناول الطعام دون توقف والبقاء جائعًا طوال الوقت - بالنسبة لمعظمنا يبدو هذا بمثابة كابوس، ولكن بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من عيوب وراثية في آليات التحكم في الشهية في الدماغ، فهو واقع يومي قاتم يؤدي غالبًا إلى السمنة المفرطة. في مجال البحوث نشرت هذا الأسبوع في المجلة العلمية علومتمكن علماء من معهد وايزمان للعلوم، بالتعاون مع علماء من جامعة كوين ماري في لندن والجامعة العبرية في القدس، من فك شفرة آلية عمل المفتاح الرئيسي للشعور بالجوع والشبع في الدماغ: مستقبل الميلانوكورتين 4 أو MC4 للاختصار. تلقي هذه النتائج ضوءًا جديدًا على آليات التحكم في عمليات الجوع والشبع في الجسم، ومن المتوقع أن تساعد في تطوير أدوية جديدة لمكافحة السمنة.
مستقبل MC4 هو بروتين صغير يتم التعبير عنه في الخلايا العصبية في منطقة من الدماغ تسمى منطقة ما تحت المهاد، كجزء من مجموعة من الخلايا (أحدها تسمى النواة المجاورة للبطينات) التي تحسب توازن الطاقة في الجسم عن طريق الاستشعار ومعالجة الإشارات الأيضية المختلفة. عندما يكون MC4 في حالة نشطة - وهذه هي حالته الطبيعية - فإنه يرسل أوامر تجعلنا نشعر بالشبع؛ أي أنه فيما يتعلق بالدماغ، فإن الوضع الافتراضي لجسم الإنسان هو الشبع. عندما تنخفض مستويات الطاقة لدينا، تفرز مجموعة الخلايا في منطقة ما تحت المهاد هرمونًا يقوم بإيقاف تشغيل مستقبل MC4 ويجعلنا نشعر بالجوع. بعد الوجبة، يتم إفراز هرمون آخر يرتبط بنفس موقع الارتباط على سطح المستقبل، ويزيل هرمون الجوع منه ويعيد المستقبل إلى حالته النشطة، أي إلى الشعور بالشبع. الطفرات التي تعطل MC4 تجعل الناس يشعرون بالجوع المستمر.
بدأت الدراسة الحالية بتتبع محنة عائلة إسرائيلية يعاني فيها أكثر من سبعة أفراد من الجوع المستمر والسمنة المفرطة؛ في الواقع، بالنسبة لمعظمهم، يبلغ مؤشر كتلة الجسم (BMI) قيمة أعلى من 70 - أي حوالي ثلاثة أضعاف المعدل الطبيعي. هدار إسرائيلي، طالبة طب تبحث في آليات السمنة كجزء من أطروحة الدكتوراه تحت إشراف الدكتور داني بن تسفي في الجامعة العبرية في القدس، تعرفت على العائلة أثناء دراستها. إسرائيلي، الذي اندهش من أن محنة العائلة تنبع من طفرة واحدة فقط في مستقبل MC4، لجأ إلى الدكتور. موران شالو بن عامي من قسم البيولوجيا الهيكلية والكيميائية في معهد وايزمان، متخصص في التصوير ثلاثي الأبعاد للمستقبلات في الجهاز العصبي المركزي.
بعد تقديم الطلب، عرضت الدكتورة شالو بن عامي على الإسرائيلية الانضمام إلى مختبرها كعالمة ضيفة والتحقيق، باستخدام أحدث تقنيات المجهر الإلكتروني، في كيفية عمل المستقبل ولماذا تؤدي هذه الطفرة بالضبط إلى مثل هذه العواقب الخطيرة. في المرضى. إسرائيلي والدكتورة أوكسانا داجيتاريك، باحثة ما بعد الدكتوراه في المختبر، عزلوا كميات كبيرة من مستقبلات MC4 من أغشية الخلايا، وقاموا بفك تشفير البنية ثلاثية الأبعاد للمستقبل باستخدام المجهر الإلكتروني المبرد. تم إجراء البحث بالتعاون مع مجموعة البروفيسور ماشا نيف من الجامعة العبرية والدكتور بيتر ماكورميك من جامعة كوين ماري في لندن.
بدأت الدراسة الحالية بمتابعة محنة عائلة إسرائيلية يعاني فيها أكثر من سبعة أفراد من الجوع المستمر والسمنة المفرطة
حقيقة أن مستقبل MC4 يتحكم عمليا في مشاعر الجوع والشبع في الجسم يجعله هدفا رئيسيا لتطوير الأدوية المضادة للسمنة. وكجزء من الدراسة، كشف فريق البحث أيضًا عن طريقة عمل دواء جديد يسمى Stemlanotide (Imcivree) تمت الموافقة عليه مؤخرًا من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج حالات السمنة الناتجة عن عيوب وراثية معينة. وكشف الباحثون أن الدواء يرتبط بالمستقبل وينشط مباشرة مفتاح الشبع في الدماغ، وهو في الواقع يفعل ذلك بطريقة أقوى من هرمون الشبع الطبيعي. بالإضافة إلى ذلك، تم الكشف عن هوية المساعد المفاجئ الذي يساعد الدواء: أيون الكالسيوم الذي يقوي ارتباط الدواء بالمستقبل. وفي التجارب البيوكيميائية والحسابية، وجد العلماء أن الكالسيوم يساعد بالمثل هرمون الشبع الطبيعي على تنشيط MC4، وفي الوقت نفسه يعطل عمل هرمون الجوع.
يقول الدكتور شالو بن عامي: "لقد كانت نتيجة مفاجئة للغاية". "يبدو أنه بمساعدة الكالسيوم، يمكن لإشارة الشبع أن تتنافس بنجاح مع إشارة الجوع، وبالتالي تساعد الدماغ على العودة إلى الشعور بالشبع بعد الوجبة".
بالإضافة إلى ذلك، حدد العلماء السمات الهيكلية التي تميز MC4 عن المستقبلات المماثلة لنفس العائلة. سيتيح هذا التحديد تطوير المزيد من الأدوية المستهدفة التي سترتبط فقط بـ MC4 دون تنشيط مستقبلات أخرى والتسبب في آثار جانبية. يقول الدكتور شالو بن عامي: "ستساعد النتائج التي توصلنا إليها في تعزيز تطوير أدوية محسنة وأكثر أمانًا لمكافحة السمنة".
وشارك في الدراسة الدكتور فابريزيو بييرو من الجامعة العبرية في القدس؛ فيديتشي شونيلال، أمانديب راوك جيل، نيكولاس روث، الدكتور جواكين بوتا والدكتور لي تشان من جامعة كوين ماري في لندن؛ الدكتور فاديفال برابهار من قسم الأحياء الهيكلية والكيميائية في معهد وايزمان، والدكتور يوآف بيليج من قسم البنى التحتية لأبحاث علوم الحياة في المعهد.
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
