اخترق تحصينات الخلية على ظهر حصان طروادة

وبدلا من استخدام الفيروسات لإدخال جينات طبيعية في جسم المرضى، يمكن استخدام بروتينات مزودة بـ "تصريح دخول" إلى نواة الخلية

أوري نيتسان، هآرتس

طالب الدكتوراه عدي ميسيكا والدكتور زيف رايخ إمكانية القتل الانتقائي لخلايا سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين. تصوير: أريئيل شاليط

الرابط المباشر لهذه الصفحة: https://www.hayadan.org.il/trojangene.html

بدأ العلاج الجيني منذ أكثر من عشرين عامًا، لكن على الرغم من التوقعات الكبيرة المرتبطة به، لم يتم تسجيل سوى نجاحات قليلة جدًا في هذا المجال، ولا يزال من المستحيل العثور على أدوية تعتمد على العلاج الجيني في الصيدليات. وعلى الرغم من ذلك، يتم ضخ الكثير من الموارد في مختبرات الأبحاث على أمل أن يكون هناك تقدم وشيك.

كان المنطق الأولي وراء العلاج الجيني بسيطا: في الأمراض الوراثية مثل التليف الكيسي (CF)، يكون الخلل في جين معين في المادة الوراثية للمرضى. تم تحديد الجين المعيب، وتم تحديد تسلسله، ومن الممكن إنتاجه باستخدام التكنولوجيا الحالية
الجين الطبيعي ومحاولة إدخاله في الخلايا المريضة. إن دمج الجين الطبيعي في الحمض النووي للخلية المريضة يعني تعافي الخلية وعودتها إلى وظيفتها الطبيعية. كان الافتراض العملي هو أنه حتى لو اخترق الجين بعض الخلايا المتضررة فقط، فإن المرضى سيستفيدون من العلاج.

وعلى مر السنين، أضيفت محاولات علاج الأمراض المكتسبة إلى العلاج الجيني للأمراض الوراثية. يعد السرطان مثالاً على مرض مكتسب، والذي يعتبر توافقه مع العلاجات الجينية أمرًا مثيرًا للجدل. ومن الناحية النظرية، إذا تم إدخال جينات في الخلايا الخبيثة مما يؤدي إلى موتها، فسيكون من الممكن تقليل شدة المرض وربما حتى علاج المرضى.

يواجه الباحثون الذين يحاولون تطبيق تقنيات العلاج الجيني مجموعة متنوعة من العقبات. الجين الطبيعي تحت تصرفهم، ولكن من أجل حقنه في خلية المريض، عليهم اختراق مجموعة من التحصينات التي تتكون من جدارين. الجدار الأول هو الغشاء الدهني المغلف للخلية، والذي يفصل البيئة داخل الخلايا عن العالم الخارجي. وتقع المادة الوراثية في النواة، وبالتالي فإن الجدار الثاني الذي يواجه الباحثين هو الغشاء النووي للخلية. بين هذين الجدارين يقع الفضاء داخل الخلايا، السيتوبلازم.

تعتمد إحدى طرق اختراق تحصينات الخلية على الفيروسات. "للوهلة الأولى، بدا أن الفيروسات هي الأدوات الأكثر ملاءمة لهذه المهمة"، يوضح الدكتور زيف رايخ من قسم الكيمياء البيولوجية في معهد وايزمان، "لأن هذا هو بالضبط ما كانت تفعله منذ ملايين السنين: يقومون بحقن جيناتهم في الخلايا الحية، ودمجها في المادة الوراثية للخلية المضيفة وإجبارها على تكاثر المزيد والمزيد من الفيروسات. ولكي تستمتع بـ"عسل" الفيروسات ولا تتضرر من "لدغتها"، يتم إزالة الجينات الضارة منها واستبدالها بالجينات الطبيعية التي تريد حقنها في خلية المريض".

بدا استخدام الفيروسات واعداً في البداية، لكن مع مرور الوقت تم اكتشاف عيوبه. وقد يتفاعل الجهاز المناعي بشكل حاد مع وجود الفيروس في الجسم، وقد يحدث ضرر كبير للمريض. بالإضافة إلى ذلك، قد يندمج الجين المُدخل في أماكن أساسية في المادة الوراثية ويسبب المزيد من الضرر الجيني. على سبيل المثال، قد يؤدي دمج الجين المُدخل في المادة الوراثية إلى الإضرار بوظيفة الجينات السليمة، بما في ذلك الجينات المسؤولة عن تثبيط تطور الأورام السرطانية. يمكن أن يؤدي تلف مثل هذا الجين إلى تحول الخلية إلى سرطانية.

تعتمد الطريقة البديلة لإدخال الجينات في نواة الخلية على تعبئة جزء الحمض النووي الذي يحتوي على الجين في الغلاف الشحمي (المظروف الدهني). يخترق الجسيم الشحمي الخلية ويتحرر الحمض النووي الموجود داخلها في السيتوبلازم. العائق الرئيسي الذي يواجه نجاح العلاج بالليبوسوم هو الغشاء النووي. يوضح رايخ: "إن القدرة على اختراق الجدار الثاني وإدخال الجينات في النواة محدودة، ومعظم الحمض النووي الذي يتم إدخاله في الخلية يبقى في السيتوبلازم ويتم تكسيره. لضمان مرور الحمض النووي". الجين الطبيعي في النواة، فإننا نستفيد من الآليات الطبيعية للخلية ونقوم بتجنيد "حصان طروادة" لمساعدتنا ".

في روتين حياة الخلية هناك مرور مستمر للجزيئات من السيتوبلازم إلى النواة وفي الاتجاه المعاكس. يتم الانتقال من خلال القنوات الموجودة في غشاء النواة. تمر الجزيئات الصغيرة بحرية عبر القنوات، ومرور جزيئات مثل الحمض النووي، الذي يزيد قطره عن تسعة نانومتر (واحد على المليون من المليمتر)، مشروط بحقيقة أن "تسلسل التعرف" مرتبط بالجزيء. يتم استخدام تسلسل التعرف من قبل جزيئات مختلفة كتأكيد للدخول إلى النواة عبر القنوات، لكن جزيئات الحمض النووي لا تحمله بشكل طبيعي.

قام الدكتور رايش وأعضاء مجموعته البحثية بتطوير تكتيك جديد لاختراق تحصينات الخلية. "تقوم مجموعة تجاربنا بتجنيد تسلسل التعرف لخدمة العلاج الجيني. الفرضية الأساسية للبحث هي أن ربط جزيئات الحمض النووي بتسلسل التعرف سيضمن دخولها إلى النواة. لقد حققنا الاتصال بتسلسل التعرف من خلال وساطة بروتينات داخل الخلايا تسمى بروتينات النسخ (TF)،" يشرح رايخ. "إن بروتينات النسخ (TFs) مجهزة بالفعل بإذن لدخول النواة، لأن لها دور في التحكم في تكرار الجينات الوراثية. المادة الموجودة في النواة . في كل خلية سليمة، تقوم الإشارات الواردة من البيئة بتنشيط بروتين النسخ، ثم يدخل النواة من خلال تسلسل التعرف ويرتبط بالحمض النووي الخلوي.

طور الدكتور رايش طريقة تسمح للجين الذي يتم إدخاله بالارتباط ببروتين النسخ. "لقد قمنا بتصميم الحمض النووي المُدخل بحيث يرتبط بـ TF مباشرة بعد إطلاقه من الليبوزوم في السيتوبلازم. وبهذه الطريقة، يصل إلى النواة كمسافر على الجزء الخلفي من بروتين النسخ."

هناك أنواع عديدة من بروتينات النسخ، ومن الممكن ضمان ربط TF معين بجزء الحمض النووي الذي تم إدخاله في الخلية. يقول الدكتور رايش: "إذا كان هناك فائض في إنتاج نوع معين من السرطان في نوع معين من TF، فسنحاول هندسة أجزاء من الحمض النووي التي سترتبط به على وجه التحديد، وبهذه الطريقة يمكننا ضمان الدخول الانتقائي للجين الطبيعي نواة الخلايا المريضة."

في سرطانات الدم، على سبيل المثال، وخاصة في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين، هناك فرط نشاط بروتين النسخ المعروف باسم NFkB. في الخلايا المريضة، هناك "تشغيل" متسارع وغير منضبط لبروتينات النسخ هذه في النواة، وكبروتين. ونتيجة لذلك، تنقسم الخلية الخبيثة دون سيطرة. وفقًا لأدي ماسيكا، طالب الدكتوراه في مختبر رايخ، "من الممكن الاستفادة من خصائص NFkB لقتل الخلايا الخبيثة بشكل انتقائي. ولإنجاز هذه المهمة، يتم استخدام الجين الذي يتسبب في "انتحار" الخلية. وسوف نقدم إدخال الجين القاتل إلى الخلية باستخدام الجسيمات الشحمية، وهندستها بحيث ترتبط قطعة الحمض النووي التي تحملها ببروتين النسخ "NFkB" ويمكن استخدام الطريقة المقترحة للتدمير الانتقائي للخلايا سرطان الغدد الليمفاوية، لأن الجينات القاتلة لن تخترق نواة الخلايا السليمة. ويجري حاليا اختبار هذه التكنولوجيا في المختبر، ويتم تنفيذ العمل البحثي من قبل ميسيكا بالتعاون مع الدكتور مورال زوهار.
لقد عرفوا الابتكارات في الطب - الطب الوراثي

https://www.hayadan.org.il/BuildaGate4/general2/data_card.php?Cat=~~~528522754~~~25&SiteName=hayadan