لأول مرة: تم الكشف عن آلية إتلاف الخلايا العصبية في مرض ضمور العضلات الطرفي (ALS) * يعمل CRMP4 بمثابة "رسول الموت" الذي يتحرك على طول امتداد العصب ويقتل الخلايا العصبية الحركية في مرض التصلب الجانبي الضموري * الخلايا العصبية الحركية المنقذة في الفئران والنماذج البشرية للمرض
لماذا تموت الخلايا العصبية؟ هذا السؤال مهم للغاية عندما تموت الخلايا العصبية وتسبب أمراض التنكس العصبي، كما هو الحال في مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS)، وهو مرض ضمور العضلات الناتج عن موت وتدمير الخلايا العصبية الحركية في الدماغ والعمود الفقري. يفقد المرضى القدرة على تحريك عضلات الأطراف العلوية والسفلية، وتظهر لديهم مشاكل في البلع، وفي النهاية تضعف القدرة على انقباض عضلات الحجاب الحاجز، ولا يتمكن المرضى من التنفس من تلقاء أنفسهم ويموتون في غضون ثلاث إلى خمس سنوات في المتوسط. وعلى الرغم من التقدم الكبير الذي تم إحرازه في السنوات الأخيرة في فهم المرض، إلا أن السبب الرئيسي للمرض لا يزال مجهولا ولا يوجد حاليا علاج فعال للمرضى. أي أن هناك حاجة ملحة لتطوير دواء. ومن أجل تطوير مثل هذا العلاج، يجب أولاً فهم الآليات الأساسية التي تساهم في موت وتدمير الخلايا العصبية الحركية في المرض بشكل أعمق.
ترسل الخلايا العصبية الموجودة في العمود الفقري والمتأثرة بالمرض، محاور عصبية طويلة تعصب العضلات الهيكلية. ويمكن أن تصل الامتدادات -هذه المحاور الطويلة- إلى أكثر من متر واحد عند الإنسان البالغ. تعتمد صحة الخلايا العصبية على الاتصال الفعال والجيد ونقل الإشارات بين جسم العصب الحركي الموجود في العمود الفقري ونهاية المحور العصبي الذي يعصب العضلة والذي يقع على مسافة كبيرة منها. يتضمن نظام النقل الخلوي الذي يحمل الإشارات البيوكيميائية على طول المحور العصبي، كجزء من الهيكل العظمي للخلية، سكة من خيوط البروتين التي يسافر عليها نوعان من القاطرات البيولوجية: كينيسين الذي ينتقل من جسم الخلية إلى نهاية المحور العصبي، وداينين الذي ينتقل من جسم الخلية إلى نهاية المحور العصبي. يتحرك في الاتجاه المعاكس، من نهاية المحور العصبي إلى جسم الخلية في العمود الفقري. الطفرات والمشاكل في نظام النقل هذا تخلق مشاكل صحية عصبية يمكن أن تسبب أمراضًا تنكسية عصبية مختلفة بما في ذلك التصلب الجانبي الضموري.
عملية الإشارات على طول محور عصبي
تمكن باحثون من جامعة تل أبيب مع زملائهم من التعرف لأول مرة على عملية إشارات مبتكرة تتحرك على طول المحور العصبي وتسبب موت أجسام الخلايا العصبية في العمود الفقري. يتم إنشاء هذه الآلية الجزيئية لـ "رسول الموت" عن طريق ربط بروتين CRMP4 الذي تحور في مرضى التصلب الجانبي الضموري، وتحت ظروف الضغط يتصل بالقاطرة البيولوجية داينين في نهاية المحور العصبي. ومن خلال تفكيك ومنع ارتباط CRMP4 بالداينين بالوسائل الجينية أو الدوائية، تمكن الباحثون من حماية الخلايا العصبية المريضة من الموت في نماذج التصلب الجانبي الضموري. توفر هذه الدراسة أولاً وقبل كل شيء معلومات مبتكرة حول آلية موت الخلايا العصبية الحركية في مرض التصلب الجانبي الضموري.
روي ميمون وليور أنكول، الطلاب في مختبر البروفيسور عيران بيرلسون من كلية الطب ساكلر وكلية سيغول لعلم الأعصاب في جامعة تل أبيب، قادوا المشروع مع تال جيردوس بيري، توباز ألتمان، وأرييل يونيسكو بالتعاون مع قادة الباحثون في إسرائيل والخارج إلى: البروفيسور مارتن بالستيك من أكاديمية العلوم في جمهورية التشيك، البروفيسور سامي برمدا من جامعة ميشيغان، الدكتور أمير دوري من تل هشومير والبروفيسور يوردان أوبتوفسكي من بار إيلان. تم نشر المقال مؤخرًا في المجلة المرموقة التابعة لمنظمة البيولوجيا الجزيئية الأوروبية EMBO J.
استخدم الباحثون نظام شرائح بيولوجية خاصًا قاموا بتطويره يسمح بمحاكاة الجهاز العصبي العضلي الذي يتم تدميره في المرض. وفي هذا النظام الفريد، قام الباحثون بتنمية الخلايا الجذعية للمرضى وفرزها إلى خلايا عصبية وعضلية. وبمساعدة الفحص المجهري المتقدم - الطرق البيوكيميائية والجزيئية - درس الباحثون عملية موت الخلايا العصبية لدى المرضى مقارنة بالأصحاء. وتم تأكيد نتائجهم أيضًا على أنسجة المريض وعلى الفئران النموذجية للمرض.
حجب موقع الارتباط المحدد
"لقد اكتشفنا لأول مرة أن تعبير بروتين CRMP4 يختلف بين الخلايا العصبية المريضة والسليمة. في حين أن التعبير عن هذا البروتين مرتفع في جسم خلية العمود الفقري، فإن مستوياته منخفضة عند طرف المحور العصبي. لاحقًا، وجدنا أن التغير في موقع البروتين كان بسبب الارتباط بالداينين، والذي يتسبب في تكوين "رسول الموت" ويقتل الخلايا العصبية في العمود الفقري" - يشرح البروفيسور بيرلسون. حتى أن العلماء قاموا بتعيين موقع الربط المحدد لـ CRMP4 للداينين ووجدوه. ومن خلال منع اتصال "رسول الموت" بالداينين، عن طريق التغيرات الجينية في تسلسل الارتباط أو عن طريق سد موقع الارتباط بمساعدة الببتيدات، تمكن الباحثون من إحداث زيادة كبيرة في بقاء الخلايا العصبية الحركية. في نماذج الفئران والبشر من المرض.
على الرغم من أن تطوير دواء يعتمد على هذه المعرفة لا يزال بعيد المنال، إلا أن فهم الآلية يعد تقدمًا كبيرًا وعلامة مشجعة لفهم سبب موت الخلايا العصبية الحركية في مرض التصلب الجانبي الضموري. وفي المستقبل، يمكن أن يكون هذا البحث هو الأساس لإيجاد دواء محتمل لمرضى التصلب الجانبي الضموري بناءً على هذا الاكتشاف.
"تلقي هذه الدراسة الضوء على اكتشاف آلية إشارات مبتكرة طويلة المدى لـ "رسول الموت" الذي ينتقل عبر المحور العصبي إلى العمود الفقري ويؤدي إلى فقدان الخلايا العصبية الحركية في مرض التصلب الجانبي الضموري. ويشكل هذا الاكتشاف هدفا جديدا لتطوير العلاج المستقبلي لمرض التصلب الجانبي الضموري وقد يفتح قنوات جديدة في البحث عن التواصل طويل الأمد بين الأجزاء المختلفة للعصب في الصحة والمرض. ويختتم البروفيسور بيرلسون.
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
