بين آلية التحرير الجيني للـ RNA وتطور DNA
تحتوي جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) على أجزاء قابلة للطي والالتصاق بنفسها، خاصة في المناطق غير البروتينية. يمكن لهذه المناطق المطوية أن تؤدي إلى استجابة مناعية ضارة. آلية التحرير الطبيعية التي تعمل في الخلايا، تحدد هذه المناطق، وتحرر التسلسل الجيني وبالتالي تشكل الهياكل المطوية، لمنع التنشيط الضار لجهاز المناعة.
وتستخدم جزيئات الحمض النووي الريبوزي الرسول (Messenger RNA) في اللقاحات ضد فيروس كورونا، كوسيلة محفوظة للخلية لتكوين جزء من بروتين غلاف الفيروس، وبالتالي يتعرف الجهاز المناعي على الفيروس الحقيقي ويهاجمه ويوقفه. لكن أجزاء من التسلسل في هذه الجزيئات لا تحمل تعليمات لبناء أي بروتين. إذن ما هو دور هذه القطاعات؟ ما هو السؤال؟ كيف يمكن إدخال الأدوية الشخصية المعتمدة على الحمض النووي الريبوزي (RNA) إلى الخلايا؟
انتقل البروفيسور إيلي أيزنبرغ، من كلية الفيزياء في كلية العلوم الدقيقة بجامعة تل أبيب، تدريجيًا إلى الانخراط في المعلوماتية الحيوية، بما في ذلك تحليل بيانات التسلسل العميق للحمض النووي الريبي (RNA)، وتحرير الحمض النووي الريبي (RNA)، والتعبير الجيني والمزيد. هذا بالإضافة إلى أبحاثه في مجال الميكانيكا الساكنة في التوازن.
جزيء الحمض النووي الريبي (RNA) عبارة عن سلسلة من النيوكليوتيدات، والتي تتكون من سكر الريبوز وأربعة أنواع من القواعد النيتروجينية: الأدينين (A)، السيتوزين (C)، الجوانين (G) واليوراسيل (U). (في جزيء الحمض النووي، يحل الثايمين الأساسي (T) محل اليوراسيل). اليوراسيل هو "شريك" الأدينين، في حين أن السيتوزين هو شريك الجوانين.
تسمى الأجزاء غير المشفرة في جزيء الحمض النووي الريبي (وأيضًا في الحمض النووي الريبي المرسال) بالإنترونات. بالإضافة إلى ذلك، هناك أيضًا تسلسلات غير مشفرة، تقع قبل وبعد مقاطع التشفير، تسمى UTR. هذه هي المناطق التي تخضع للنسخ كالمعتاد، ولكن لا يتم ترجمتها إلى بروتين. توجد تسلسلات متكررة في الإنترونات وUTRs.
عندما يواجه الجهاز المناعي الحمض النووي الريبوزي المزدوج، فإنه "يشك" في أنها مادة وراثية غريبة (ربما من أصل فيروسي). هنا تأتي آلية تحرير الحمض النووي الريبوزي (RNA) حيز التنفيذ والتي تهتم بكشف هذه الروابط غير المرغوب فيها عن طريق استبدال القواعد بقواعد أخرى في المناطق المرتبطة. (هناك وظائف معينة للحمض النووي الريبي (RNA) تتطلب هياكل مزدوجة الشريط ولكنها لا تحفز جهاز المناعة). قد يتعرف الجهاز المناعي على الحمض النووي الريبوزي المزدوج الجديلة كجسم غريب (مثل فيروس) مما قد يؤدي إلى استجابة مناعية حادة وضارة.
هناك آليات طبيعية قادرة على تحرير الحمض النووي الريبي (RNA). في الثدييات، يتعلق الأمر بشكل أساسي بتبادل القاعدة C إلى U باستخدام إنزيمات من عائلة APOBEC، وتبادل A إلى I (الإينوزين) باستخدام إنزيمات من عائلة ADAR. أما النوع الثاني فهو الأكثر شيوعاً في عالم الحيوان بأكمله، وهو الذي تتركز فيه الأبحاث في مختبر البروفيسور أيزنبرغ. الإينوزين عبارة عن قاعدة نيتروجينية ليست أحد المكونات الخمسة للنظام الوراثي، ولكن الريبوسوم الذي "يقرأها" "يترجمها" إلى الجوانين (G).
ترتبط إنزيمات التحرير هذه بمناطق الحمض النووي الريبي المزدوج (الناتجة عن اقتران جزء من تسلسل الحمض النووي الريبي مع جزء آخر من نفس الجزيء). كما ذكرنا سابقًا، قد يتعرف الجهاز المناعي على الحمض النووي الريبي المزدوج الشريط كجسم غريب (مثل فيروس) مما قد يؤدي إلى استجابة مناعية حادة وضارة. يؤدي التحرير باستخدام ADAR إلى تشويه البنية المزدوجة إلى حد ما ويمنع التنشيط غير المرغوب فيه لجهاز المناعة. وأظهرت التجارب التي أجريت على الفئران أن الحيوانات التي تفتقر إلى هذه الآلية تموت في المرحلة الجنينية.
تتشكل الهياكل الطويلة والمستقرة من الحمض النووي الريبوزي المزدوج بشكل رئيسي في المنطقة غير المشفرة من الحمض النووي الريبي، حيث توجد تسلسلات متكررة. يمكن لنسختين من هذا التسلسل المتكرر الموجود داخل نفس جزيء الحمض النووي الريبي (RNA) تشكيل زوج وبالتالي إنشاء البنية الثانوية التي يقوم ADAR بتحريرها. وفي الواقع، فإن آلية التحرير، عندما تعمل في المناطق المشفرة في الجينوم، يمكن أن تتسبب في إنتاج نسخ بروتينية مختلفة عن تلك المشفرة في الجينوم.
تم اكتشاف الأهداف الأولى لهذه الإنزيمات في عام 1991، وكانت موجودة في منطقة الترميز. ومع ذلك، فقد تبين أن هناك العديد من أهداف التحرير الجيني في المناطق غير المشفرة في الحمض النووي الريبي (RNA). وقد أظهرت الأساليب الحسابية الحديثة أن جينومات العديد من المخلوقات تحتوي على عشرات أو مئات الآلاف من هذه الأهداف، في مناطق غير مشفرة، والتي يلزم تحريرها لمنع الاستجابة المناعية ضد جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) الخاصة بالحيوان.
يقول البروفيسور أيزنبرغ إن الفرضية الرئيسية لبحثه - الذي فاز بمنحة بحثية من مؤسسة العلوم الوطنية - هي أن نظام تحرير الجينات تم إنشاؤه لأول مرة لمنع الاستجابة المناعية. وبما أن النظام موجود وتم إنشاء الإنزيمات، فمن الطبيعي مع مرور الوقت أن تجد أيضًا استخدامات أخرى مثل تحرير مواقع الويب المشفرة.
فرضية أخرى هي أنه نظرًا لأن النسخ التي يمكنها إنشاء RNA مزدوج الشريط تشكل خطورة على الخلية إذا لم يعمل التحرير بشكل صحيح، فإنها ستختفي من الجينوم أثناء التطور.
آلية التحرير لها أهمية وظيفية وتطورية. ومع ذلك، فقد كشفت الخرائط المنهجية للتحرير عبر المملكة الحيوانية أن معظم مواقع الاستبدال من A إلى I تقع ضمن العناصر المتنقلة في الأجزاء غير المشفرة من الجينوم. ويبدو أن تحرير هذه المواقع يلعب دورًا مهمًا في الحماية من تفعيل المناعة الفطرية عن طريق النسخ الذاتية. كل من التسلسلات المتكررة وغير المشفرة لها آثار على تطور الجينوم، وبدون التحكم أو التحرير، يمكن أن تؤدي إلى المرض.
واليوم، تُعرف طريقة التحرير الجيني التي تسمى كريسبر، ولكنها تعمل على شرائح كاملة. ومن ناحية أخرى، إذا كان من الممكن تكييف وتطبيق أدوات التحرير الجديدة، فقد يكون من الممكن إنشاء جيل جديد من أدوات التحرير الجيني، والتي يمكنها تغيير نيوكليوتيد واحد بدقة. قد يؤدي الفهم الأعمق لعمليات التحرير هذه إلى تعزيز تطوير تقنية الشفاء الجيني في المستقبل.
الحياة نفسها:
البروفيسور إيلي أيزنبرغ متزوج ولديه أكثر من 5 سنوات، ويعيش في بني براك وعندما لا يكون منخرطًا في العلوم فهو يدرس التوراة.
