هل نحن في طريقنا لإيجاد علاج لمتلازمة ريت؟

اكتشف باحثون في الجامعة العبرية من خلال طريقة جديدة أن هناك 30 دواءً في الأسواق لديها القدرة على إيجاد علاج لمرض الروماتيزم، وهو أحد الأمراض النادرة والشديدة الموجودة اليوم والتي تصيب الفتيات بشكل رئيسي. وفي دراسة نشرت في "eLife"، يوضح الباحثون كيف يمكن للثورة الجينومية الأخيرة أن تغير قواعد اللعبة في تحديد أدوية الأمراض الوراثية المستعصية

الأمراض اليتيمة هي أمراض نادرة وغير قابلة للشفاء في كثير من الأحيان، ولكن على الرغم من انخفاض معدل انتشار كل مرض، فإن آلاف الأمراض النادرة مجتمعة تؤثر على مئات الآلاف من الأشخاص في إسرائيل وحدها. وعلى الرغم من ذلك، فإن العدد القليل جدًا من المرضى المصابين بكل مرض غالبًا ما يمنع شركات الأدوية من استثمار الموارد للبحث وتطوير الأدوية لهم. الحل المحتمل للمشكلة هو مراجعة الأدوية الموجودة وتحديد الأدوية التي يمكنها أيضًا علاج الأمراض اليتيمة (مجموعة من الأمراض النادرة التي تصيب حوالي 1 بالمائة من السكان). ومع مرور السنين، تبين أن الأدوية التي كانت مخصصة لاستخدام واحد مفيدة لاستخدام آخر، مثل الأسبرين، وهو دواء كان مخصصًا للصداع ويستخدم اليوم على نطاق واسع لتمييع الدم. وهذا الاستخدام يوفر تكاليف تطوير دواء جديد ويمكن أن يكون العلاج متاحًا للمرضى في وقت قصير. ومع ذلك، عندما يتعلق الأمر بالأمراض اليتيمة، فمن الصعب جمع ما يكفي من المواضيع للدراسات السريرية، لذلك من الضروري أن يتم اختيار الأدوية بعناية من بين آلاف الأدوية الموجودة في السوق اليوم والتي تتمتع بأكبر فرصة لإفادة المرضى. 

في دراسة جديدة نشرت في المجلة العلمية "eLife"، طور مجموعة من الباحثين عملية من ثلاث خطوات مصممة لتصنيف الأدوية الموجودة حسب فرصتها في الاستفادة من مرض يتيم. أدار البحث طالبة الدكتوراه إيرين أونترمان، تحت إشراف الدكتور يوفال طابة والبروفيسور بن بيرمان من الجامعة العبرية. وتتيح العملية الجديدة الوصول بسرعة إلى البروتين التالف المسبب للمرض، إلى قائمة قصيرة من الأدوية التي لديها القدرة على علاج المرض أو تقليل أعراضه. في الخطوة الأولى، يتم تحديد البروتينات المسببة للمرض بواسطة خوارزمية تقوم بمسح الشفرة الوراثية لمئات الحيوانات. هذه خوارزمية تم تطويرها في مختبر الدكتور طباع ونجحت بالفعل في العثور على بروتينات جديدة تتعلق بسرطان الثدي وأمراض أخرى. وفي المرحلة الثانية، يتم فحص آلاف الأدوية من خلال التحليل الحسابي، ويتم تحديد الأدوية التي تؤثر على البروتينات ويمكن أن تغير مسار المرض. وفي تحليل مماثل، حدد الباحثون الأدوية التي يمكن أن تؤثر على مرض كورونا، وآلام الأعصاب، وكيفية تأثير المواد الفعالة في نبات القنب. وفي المرحلة الثالثة والأطول، يتم اختبار تأثير الأدوية على تطور المرض في تجربة مخبرية.

ركزت الدراسة على متلازمة ريت، وأجريت بالتعاون مع البروفيسور باروريا بن زيف، طبيب أعصاب الأطفال ومدير عيادة القلب الوطنية من مستشفى شيبا ومع البروفيسور حايا برودي من جامعة بار إيلان الذي يبحث في الخلايا العصبية والأمراض النادرة. وفقا لجمعية متلازمة ريت - ملائكة الصمت، فإن متلازمة ريت هي مرض عصبي تطوري ناجم عن طفرة جينية تؤثر بشكل رئيسي على الفتيات. تتجلى المتلازمة في فقدان المهارات الحركية، والقدرة على الكلام، وتطور الصرع، والجنف، وفقدان العظام، ومشاكل في الجهاز الهضمي والتنفس، وتلف الأجهزة المتعددة بشكل أساسي. عدم قدرتهم على الكلام (رغم أنهم يفهمون كل شيء) أعطاهم اسم "ملائكة الصمت". يوجد في إسرائيل حاليًا 192 فتاة وامرأة تم تشخيص إصابتهن بمتلازمة ريت، وصبيان. وفي عام 2021، تم تشخيص عشر فتيات (اعتبارًا من أكتوبر 2021). وتبلغ نسبة الإصابة بالمرض حوالي 1 من كل 10,000 ولادة للفتيات. ولذلك يصل معدل المرضى إلى 468 مريضاً حتى عام 2020، أي أن 276 فتاة وامرأة يعانين من متلازمة ريت لكن لم يتم تشخيصهن.

علاوة على ذلك، في أكثر من 90٪ من الحالات، تحدث المتلازمة بسبب طفرات مختلفة في جين MECP2 الموجود على الكروموسوم X. إن حقيقة أن آلية عمل البروتين التالف لا تزال غير مفهومة تمامًا في عالم الطب والعلوم تمثل تحديًا للباحثين الذين يحاولون العثور على دواء يعيده إلى وظيفته الطبيعية. 

سعى أونترمان ومجموعة الباحثين إلى تنفيذ العملية وتحسينها لمحاولة العثور على الأدوية الموجودة التي يمكن أن تؤثر على متلازمة ريت. ورسم الباحثون خريطة لشبكة البروتينات المرتبطة بالمرض. وللقيام بذلك، قاموا بفحص الشفرة الوراثية لمئات المخلوقات وبحثوا عن البروتينات الموجودة في البشر التي خضعت لمسار تطور مماثل للبروتين الذي يسبب متلازمة ريت. إن ثورة الجينوم تجعل من الممكن إجراء مثل هذه المقارنات الضخمة، التي لم يكن من الممكن تصورها قبل بضع سنوات. ووجدوا العشرات من البروتينات الأخرى التي يمكن أن تكون مرتبطة بالمتلازمة.

وفي الخطوة الثانية، قاموا بفحص البروتينات الإضافية التي تتأثر بالأدوية. ولهذا استخدموا قواعد بيانات كبيرة. ووجد الباحثون أن هناك 30 دواءً في السوق لديها القدرة على إفادة مرضى التهاب الكبد الوبائي. ومن بين هذه الأدوية، في المرحلة الثالثة، تم اختبار ثلاثة أدوية في نظام خلايا الدماغ من أنواع مختلفة مع الضرر النموذجي لمتلازمة ريت. وكانت الأدوية الثلاثة جميعها قادرة على جعل الخلايا المريضة تتصرف مثل الخلايا السليمة على المستوى الجزيئي.

ومن أجل تحقيق الاستخدام السريري للأدوية الموجودة لمتلازمة ريت، لا يزال تأثيرها يحتاج إلى اختبار في تجارب إضافية، لكن الدراسة الحالية دليل على أنه من الممكن الوصول من بروتين واحد تالف إلى قائمة قصيرة من الأدوية التي قد تستفيد منها. المرض بسرعة نسبية وبموارد محدودة. إن الجمع بين الأساليب الحسابية والبيانات الضخمة سيجعل من الممكن تقصير الوقت المستغرق في فهم الأساس الجيني للمرض إلى إيجاد علاج له إلى حد كبير. والآن يقوم مختبر الدكتور طباع بتوسيع العملية واختبارها على مئات العائلات التي تعاني من أمراض وراثية نادرة. ويأمل الباحثون أن تتمكن الأدوية التي اختبروها من تخفيف أعراض المرض قليلاً.

سيجال هيرتز تيروش، الرئيس التنفيذي لجمعية متلازمة ريت - ملائكة الصمت: "نحن نعمل ليلًا ونهارًا لتعزيز وتمويل الأبحاث لإيجاد علاج لمتلازمة ريت. نحن اليوم أكثر تفاؤلاً من أي وقت مضى بشأن مستقبل بناتنا وأخواتنا وحفيداتنا وأصدقائنا الذين يعانون من متلازمة ريت. بحث اليوم - علاج الغد".