حدد باحثون من جامعة تل أبيب لأول مرة الآلية البيولوجية التي تسبب تدمير الأعصاب في مرض ضمور العضلات ALS
التصلب الجانبي الضموري (ALS) هو الحثل العضلي الأكثر شيوعًا في العالم. ستصاب به حوالي 1 إلى 8 حالات لكل 100,000 شخص، ومع ذلك ليس للمرض علاج فعال. يفقد مرضى التصلب الجانبي الضموري القدرة على التحكم في عضلات الجسم تدريجيًا، إلى درجة الشلل التام وفقدان القدرة على التنفس بشكل مستقل. ويبلغ متوسط العمر المتوقع لمرضى التصلب الجانبي الضموري حاليًا حوالي ثلاث سنوات فقط.
"حتى يومنا هذا ليس من الواضح ما الذي يسبب المرض"، يوضح البروفيسور عيران بيرلسون من كلية الطب ساكلر ومدرسة ساجول لعلم الأعصاب. "من بين حوالي 10٪ من المرضى، نعرف كيفية الإشارة إلى الطفرات الجينية، ولكن بالنسبة للـ 90٪ الآخرين، فإن الأمر غامض. الشلل الذي يتميز به المرض هو نتيجة إصابة الأعصاب الحركية، وهي إصابة تؤدي إلى تآكل النهايات العصبية وانفصال العصب عن العضلة، وتتطور إلى حد موت الخلية العصبية نفسها - لكننا إلى يومنا هذا لم أفهم الآلية البيولوجية الأساسية التي تسبب الإصابة الأولية."
الآن، قامت مجموعة من الباحثين من جامعة تل أبيب بقيادة البروفيسور بيرلسون وطالبي الدكتوراه توباز ألتمان وأرييل إيونيسكو، لأول مرة بفك رموز الآلية البيولوجية التي تسبب تدمير الأعصاب في مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS). ويظهر البحث الرائد أنه من الممكن تأخير، أو حتى عكس، مسار المرض الشديد في مراحله المبكرة. ونشرت نتائج الدراسة الجديدة، التي أجريت بالتعاون مع الدكتور أمير دوري، مدير عيادة الأمراض العصبية العضلية في مستشفى شيبا تل هشومير، في مجلة Nature Communication المرموقة.
التركيز على الوصلات العصبية العضلية
ولحل اللغز، ركز الباحثون على بروتين يسمى TDP-43، والذي أشارت دراسات سابقة إلى تراكمه غير الطبيعي في أدمغة حوالي 95% من مرضى التصلب الجانبي الضموري. وكشف البروفيسور بيرلسون وفريقه لأول مرة عن العلاقة البيولوجية بين تراكم البروتين وتدهور نقاط الاتصال بين الأعصاب الحركية والعضلات، والتي تسمى الوصلات العصبية العضلية والمسؤولة عن تنشيط الجهاز العضلي من خلال النشاط العصبي. وفي خزعات العضلات المأخوذة من مرضى التصلب الجانبي الضموري، وجد الباحثون أن البروتين السام يتراكم بالقرب من تلك الوصلات العصبية والعضلية حتى في المراحل المبكرة من المرض وقبل ظهور الأعراض الشديدة. وفي سلسلة من التجارب التي أجراها الباحثون، سواء في خلايا مرضى التصلب الجانبي الضموري أو في حيوانات نموذجية معدلة وراثيا، وجد أن تراكم بروتين TDP-43 عند الوصل العصبي العضلي يضعف القدرة على إنتاج البروتينات الضرورية نشاط الميتوكوندريا - مصدر قوة الخلية - ويؤدي ذلك إلى انحطاط الخلايا، وفي نهاية العملية، حتى الموت.
يقول البروفيسور بيرلسون: "عليك أن تفهم مدى تفرد الخلايا العصبية الحركية". "تقع هذه الخلايا العصبية في الحبل الشوكي وتحتاج إلى الوصول إلى كل عضلة في الجسم لتنشيطها. يمكنك أن تتخيل، على سبيل المثال، كابل تمديد يخرج من الحبل الشوكي ويصل إلى إصبع قدمنا الصغير. وهي امتدادات يمكن أن يصل طولها إلى متر عند البشر البالغين. لقد أظهرنا في دراسات سابقة أنه لهذا السبب تحتاج الخلايا العصبية الحركية إلى زيادة تعلم الطاقة، خاصة في الوصلات العصبية العضلية البعيدة عن الحبل الشوكي. في هذه الدراسة، ركزنا على التغير المرضي الذي يحدث في الخلايا العصبية في بروتين TDP-43. في الخلية العصبية الطبيعية، يوجد هذا البروتين بشكل رئيسي في نواة الخلية. لقد أظهرنا أنه في مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS)، يترك البروتين النواة ويشكل تجمعات في جميع أنحاء الخلية بأكملها، وعلى وجه التحديد عند الوصل العصبي العضلي. وبما أن نشاط الخلايا العصبية يعتمد على الوصلات العصبية والعضلية، والتي تقع في الطرف الآخر من "الحبل الممتد"، فإن هذا أمر بالغ الأهمية. لقد اكتشفنا أن التجمعات التي يتكونها بروتين TDP-43 عند الوصل بين الأعصاب والعضلات تحبس جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) وتمنع إنتاج البروتينات الضرورية لوظيفة الميتوكوندريا. الميتوكوندريا هي عضية خلوية مسؤولة عن إنتاج الطاقة في الخلية. إن تراكم البروتين TDP-43 في نهايات الأعصاب يمنعه، مما يؤدي إلى نقص الطاقة، وأخيرا إلى انحطاط النهايات العصبية في عملية تنتشر نحو الخلايا نفسها في الحبل الشوكي، حتى تموت. ".
قبض على المشكلة على الجانب الآخر
ولتأكيد النتائج التي توصلوا إليها، قرر الباحثون من جامعة تل أبيب استخدام جزيء تجريبي نشرته مؤخرا مجموعة من الباحثين من الولايات المتحدة الأمريكية لغرض مختلف – وهو تسريع تجديد الأعصاب بعد الإصابة، عن طريق تحطيم مجموعات البروتين في النهايات العصبية. وأثبت الباحثون أن هذا الجزيء قادر أيضًا على تحطيم تجمعات البروتين TDP-43 في الخلايا لدى مرضى التصلب الجانبي الضموري، وأن التفكيك أدى إلى تحسين القدرة على إنتاج البروتينات ونشاط الميتوكوندريا، ومنع انحطاط الوصل العصبي العضلي. . علاوة على ذلك، بين الحيوانات النموذجية المعدلة وراثيا، أظهر الباحثون أنه من خلال تحطيم مجموعات TDP-43 في النهايات العصبية، يمكن استرجاع الوصلات العصبية العضلية المتدهورة - ويمكن استعادة الحيوانات النموذجية المريضة بشكل كامل تقريبا.
"بمجرد أن قمنا بتفكيك مجموعات البروتين TDP-43، تم استعادة القدرة على إنتاج بروتينات الأعصاب، وعلى وجه الخصوص إنتاج البروتينات الضرورية لنشاط الميتوكوندريا. كل هذا سمح للأعصاب بالتجدد"، يخلص البروفيسور بيرلسون. "لقد أثبتنا، من خلال الوسائل الدوائية والوراثية، أنه يمكن تجديد الأعصاب الحركية - وأنه من الممكن إعطاء الأمل للمرضى. في الواقع، قمنا بتحديد الآلية الأساسية وكذلك البروتينات المسؤولة عن فصل الأعصاب عن العضلات وانحطاطها. يمكن أن يؤدي هذا الاكتشاف إلى تطوير أدوية جديدة يمكنها تحطيم مجاميع البروتين TDP-43 أو زيادة إنتاج البروتينات الأساسية للميتوكوندريا، وبالتالي شفاء الخلايا العصبية حتى قبل التدمير الذي لا رجعة فيه في الحبل الشوكي. في الواقع، نحن ندرك المشكلة على الجانب الآخر، عند تقاطع العصب مع العضلة، وإذا تمكنا في المستقبل من التشخيص والتدخل في الوقت المناسب، فقد يكون من الممكن وقف التدهور المدمر لعضلات مرضى التصلب الجانبي الضموري. "
البحث عبارة عن تعاون دولي مع باحثين بارزين من ألمانيا وفرنسا وإنجلترا والولايات المتحدة الأمريكية، وشارك فيه أيضًا تال جيردوس بيري وأمجد إبراهيم من مختبر البروفيسور بيرلسون.
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
