على المعادل الجيني للاستهداف البريدي – وعلى الفروق الحاسمة بين الجزيئات الخطية والدائرية
يقولون أن الحياة لا تأتي مع كتاب تعليمات، لكن هذا ليس دقيقًا تمامًا. تعمل كل خلية في جسمنا بناءً على تعليمات تأتي من الحمض النووي الخاص بها على شكل جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA). وبرزت هذه الجزيئات إلى دائرة الضوء مؤخرا، لأنها تشكل الأساس للقاحات كورونا المبتكرة، لكن الكثير من المعلومات عنها - على سبيل المثال، كيفية وصولها إلى موقعها المقصود في الخلية - لا تزال مفقودة. بماكتشف العلماء في معهد وايزمان للعلوم المعادل الجيني لطريقة "الرمز البريدي"، والتي تضمن وصول كل جزيء RNA إلى المكان المناسب، في الوقت المناسب.
بعد أن تتشكل جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) في نواة الخلية، موطن الحمض النووي (DNA)، يبقى بعضها هناك لتنظيم التعبير الجيني، لكن معظمها - وخاصة تلك التي تحمل وصفات بناء البروتينات - من المفترض أن تترك النواة في سائل الخلية - الفضاء. حيث يتم إنتاج البروتينات. في الدراسات السابقة، تم الحصول على نتائج متضاربة فيما يتعلق بالطرق التي يصل بها الحمض النووي الريبي (RNA) إلى وجهته. وفقا لإحدى النظريات، يتم تحديد مسار جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) من خلال المعلومات المشفرة في نهاياتها؛ ومع ذلك، فإن بعض جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) تكون دائرية وليست خطية، مما يعني أنها ليس لها حواف على الإطلاق. وفي الواقع، وجد علماء آخرون تلميحات إلى أن جزيئات الحمض النووي الريبي تحتوي على شرائح "مستهدفة" تحدد في أي حي يجب أن تبقى، ولكن في الوقت نفسه كانت هناك دراسات تم اكتشاف فيها شرائح استهداف مختلفة تماما، ولم يكن من الواضح كيف تعمل هذه الشرائح على أي حال.
طالبة البحث مايا رون والأستاذ. إيجور أوليتسكي من قسم علم المناعة والتجديد البيولوجي، قمنا باختبار فرضية شريحة الاستهداف باستخدام طريقة تسمى مقايسة الحمض النووي الريبوزي المتوازي على نطاق واسع، والتي تم تطويرها جزئيًا في مختبر البروفيسور أوليتسكي. تتيح هذه الطريقة دراسة الآلاف من جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) المختلفة في نفس الوقت، بحيث يتم الحصول على النتائج في غضون أيام، بدلاً من سنوات، وهو مقدار الوقت الذي ستستغرقه دراسة كل جزيء على حدة. استخدم العلماء هذه الطريقة لإدخال آلاف قطع الحمض النووي الريبي (RNA) في جزيئات الحمض النووي الريبي "المضيفة" - الخطية أو الدائرية - وإدراج نسخ من الحمض النووي الريبي (RNA) المُهندس في ملايين الخلايا.
وهكذا قام رون والبروفيسور أوليتسكي بفحص حوالي 8,000 قطعة جينية ووجدا أن العشرات منها تم استخدامها بالفعل كنوع من الرمز البريدي. وجدت جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) موقعها في الخلية وفقًا للتركيز، حيث بقي بعضها في النواة، وبعضها عبر على الفور إلى سائل الخلية، بينما بقي البعض الآخر لفترة من الوقت في النواة. حدد العلماء أيضًا بعض البروتينات التي من شأنها أن تعمل كسعاة بريد لفرز الحمض النووي الريبي (RNA): وكانت مهمتهم هي "قراءة" الرمز البريدي وإرسال الحمض النووي الريبي (RNA) إلى وجهته وفقًا لذلك.
والمثير للدهشة أن العلماء حددوا انقسامًا واضحًا في طريقة الاستهداف المستخدمة في الخلية بين الجزيئات الخطية والدائرية. أولاً، يمكن لنفس شريحة الاستهداف إرسال جزيء خطي أو دائري إلى مواقع مختلفة. ثانيًا، تم اكتشاف نوعين من موظفي البريد - أولئك الذين يعملون في فرز الحمض النووي الريبي الخطي وآخرون متخصصون في فرز الحمض النووي الريبي الدائري. أصدر كل نوع من المسؤولين نوعًا مختلفًا من التعليمات وفقًا لذلك. على سبيل المثال، يرتبط أحد ساعي البريد - وهو بروتين يسمى IGF2BP1 - بشكل أساسي بالجزيئات الخطية ويعزز خروجها من النواة، في حين يتخصص بروتين آخر، يسمى SRSF1، في التعليمات التي تخبر الجزيئات الدائرية بالبقاء في النواة. وعندما قام العلماء بمنع نشاط المسؤولين، كل واحد على حدة، لم يصل الـ RNA الذي فرزه ذلك المسؤول إلى وجهته.
تلقي هذه النتائج ضوءًا جديدًا على وظيفة الجينوم وقد تكون مفيدة في تطوير العلاجات المعتمدة على الحمض النووي الريبي (RNA). يوضح البروفيسور أوليتسكي: "تقوم العديد من الشركات حاليًا بتطوير أدوية أو لقاحات تعتمد على جزيئات الحمض النووي الريبي". "إن فهم كيفية وصولهم إلى وجهتهم في الخلية قد يساعد في هندسة الحمض النووي الريبي الاصطناعي بالخصائص المرغوبة. على سبيل المثال، إذا أردنا أن ينتج دواء يعتمد على الحمض النووي الريبوزي (RNA) كميات كبيرة من بروتين معين، فمن المفيد أن نجعل هذا الجزيء يقضي وقتًا أقل في النواة ووقتًا أطول في سائل الخلية - المكان الذي يتم فيه إنتاج البروتينات.
قد تكون النتائج ذات قيمة خاصة عندما يتعلق الأمر بجزيئات الحمض النووي الريبي الدائرية، والتي اكتسبت الكثير من الاهتمام البحثي في السنوات الأخيرة، ولكن هناك معلومات أقل عنها مقارنة بالجزيئات الخطية. يقول رون: «على الرغم من وجود كمية صغيرة من الحمض النووي الريبوزي الدائري في الطبيعة، إلا أن هذه الجزيئات أكثر استقرارًا من نظيراتها الخطية، ولهذا السبب يتم استخدامها أكثر فأكثر في تطوير الأدوية».
